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Une étude dirigée par le Professeur Erik Stroes, Responsable du
Département de Médecine Vasculaire de l’Academic Medical Center
d’Amsterdam aux Pays-Bas -
Le critère de jugement principal (“primary endpoint”) de l’étude
TANGO est l’effet de 24 semaines de traitement avec CER-001 sur la
paroi vasculaire de la carotide, comparé au placebo et mesuré par
imagerie par résonance magnétique (IRM)
TOULOUSE, France & ANN ARBOR, Etats-Unis–(BUSINESS WIRE)–Regulatory News:
Cerenis Therapeutics : Inclusion du premier patient dans l’étude
clinique de phase III TANGO qui évalue la sécurité et l’efficacité de
CER-001 dans la régression de la plaque d’athérome chez les patients
atteints d’Hypoalphalipoprotéinémie Familiale Primaire (FPHA)
Cerenis Therapeutics (FR0012616852-CEREN- Eligible PEA-PME), société
biopharmaceutique internationale spécialisée dans la découverte et le
développement de thérapies HDL (“bon cholestérol”) innovantes pour
traiter les maladies cardiovasculaires et métaboliques, annonce
aujourd’hui l’inclusion du premier patient dans l’étude clinique de
phase III TANGO, conçue pour évaluer à la fois l’efficacité de CER-001
dans la régression de la plaque d’athérome et sa sécurité chez des
patients atteints de FPHA, caractérisés par des mutations génétiques de
l’ABCA1 ou de l’apoA-I et qui suivent un traitement hypolipidémiant
optimisé.
Les défauts héréditaires des gènes codant pour l’apoA-I ou l’ABCA1
peuvent s’exprimer de manière dominante pour causer la FPHA, un syndrome
rare caractérisé par l’absence ou la déficience sévère de particules HDL
dans le sang. Le seul mécanisme naturel dont dispose le corps humain
pour éliminer le cholestérol est ainsi compromis. Les patients atteints
de FPHA font l’expérience d’une accumulation rapide de cholestérol, en
particulier dans les vaisseaux sanguins, ce qui se traduit souvent par
une athérosclérose accélérée et des maladies cardiovasculaires
prématurées.
L’étude Clinique TANGO, initiée au T4 2015, est en ligne avec le
calendrier annoncé aux investisseurs lors de l’introduction en bourse de
la société et les résultats sont attendus au Q3 2017.
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Une étude dirigée par le Professeur Erik Stroes, Chef du
Département de Médecine Vasculaire de l’Academic Medical Center
d’Amsterdam aux Pays-Bas
L’essai TANGO est une étude multicentrique, randomisée, d’une durée de
48 semaines, en double aveugle, en groupes parallèles et contrôlée par
placebo. Elle inclut trente patients à travers plusieurs sites en
Europe, au Canada, aux États-Unis et dans d’autres pays selon la
disponibilité des patients atteints par cette maladie orpheline rare.
Le comité de pilotage de l’étude TANGO est composé d’experts de renommée
mondiale : le Pr Erik Stroes MD, PhD, (Médecine
vasculaire, Academic Medical Center, Amsterdam, Pays-Bas) ; le Pr Jacques
Genest, MD, (Cardiologie, Faculty of Medicine, McGill University,
Montréal, Canada) ; le Pr Henry Ginsberg, MD, (Columbia
University College of Physicians and Surgeons, New-York, US) ; le Pr
Eran Leitersdorf, Directeur, (Center for Research, Prevention and
Treatment of Atherosclerosis, Dorothy & Maurice Bucksbaum Chair in
Molecular Genetics et Doyen de l’Hebrew University of Hadassah School of
Medicine, Israel) ; le Pr Arnold von Eckardstein
(Chair of the Institute of Clinical Chemistry, University of Zurich,
Suisse, European Lipoprotein Club, Executive Committee of the Swiss
Working Group on Lipids and Atherosclerosis), et le Pr Paolo Raggi
(University of Alberta, Edmonton, Canada, Mazankowski Alberta Heart
Institute, Alberta Health Services, Cardiologie, 2012, Chair of Cardiac
Research).
Le Pr Erik Stroes, Professeur de Médecine, Chef du Département de
Médecine Vasculaire de l’Academic Medical Center d’Amsterdam, Pays-Bas,
et principal investigateur de l’essai TANGO, a déclaré : “Dans
les études cliniques LOCATION et SAMBA, nous avons observé que CER-001
ciblait préférentiellement les plaques d’athérosclérose et stimulait
l’élimination du cholestérol en émulant toutes les étapes de la voie
métabolique du transport retour du cholestérol. L’augmentation du
retrait des lipides s’est accompagnée d’une réduction marquée de
l’athérosclérose, telle que mesurée par la réduction des dimensions de
la paroi vasculaire des artères atteintes d’athérosclérose chez des
patients ayant un faible taux de HDL cholestérol déterminé
génétiquement. L’essai TANGO vise à obtenir davantage de données sur
l’utilisation de CER-001 dans le cadre d’une administration chronique à
des patients ayant un fort besoin médical non satisfait”.
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Le critère de jugement principal (“primary endpoint”) de l’étude
TANGO est l’effet de 24 semaines de traitement avec CER-001 sur la
paroi vasculaire de la carotide, comparé au placebo et mesuré par
imagerie par résonance magnétique (IRM)
Le critère de jugement principal (“primary endpoint”) de l’étude TANGO
est l’effet sur la paroi vasculaire de la carotide, surface moyenne de
la paroi du vaisseau (MVWA), d’un traitement de 24 semaines avec
CER-001, comparé au placebo mesuré par imagerie par résonance magnétique
(IRM). Cerenis Therapeutics a reçu deux désignations de médicament
orphelin par l’AEM (Agence Européenne des Médicaments) pour
l’utilisation de CER-001 pour le traitement de patients atteints de
déficience en apoA-1 et en ABCA-1, les deux populations de patients qui
seront recrutées dans l’essai TANGO. Les données existantes, obtenues à
l’occasion de l’étude de phase II SAMBA évaluant CER-001 chez des
patients atteints de FPHA, ayant servi de support à la demande des
désignations de médicament orphelin, montrent que CER-001 reconstitue la
voie métabolique du transport retour du cholestérol chez des individus
présentant des défauts dans la voie naturelle médiée par le HDL et
facilite l’élimination du cholestérol par le corps. Fait majeur, après
un mois de traitement avec 9 doses de CER-001, administrées en
complément de la thérapie standard optimisée et basée sur la diminution
du LDL-Cholestérol, il a été observé une réduction significative de la
surface moyenne de la paroi vasculaire dans l’artère carotide, telle que
mesurée par imagerie par résonance magnétique (IRM).
Le Dr Samia Mora, Professeur associée, Brigham and Women’s Hospital,
Harvard Medical School, Boston, États-Unis, a commenté : “Ces
patients accumulent du cholestérol et font l’expérience prématurée
d’évènements cardiovasculaires et ce malgré un niveau quasiment « normal »
de LDL-Cholestérol ou l’administration d’une thérapie optimisée à base
de statines. Le mécanisme d’action des statines ne cible pas directement
cette physiopathologie chez ces patients atteints de FPHA et il n’existe
pas actuellement de traitement disponible capable de restaurer
directement la fonctionnalité normale des HDL ou des niveaux normaux
d’apoA-I. Malgré l’administration du meilleur traitement existant,
beaucoup de patients font état d’un risque, extrêmement élevé et
persistant, d’événements cardiovasculaires dommageables et de mort
prématurée, ce qui souligne le besoin médical insatisfait et la
nécessité de nouvelles thérapies. En ce sens, l’étude clinique TANGO est
importante car elle va tester dans le cadre d’un essai randomisé, en
double aveugle et contre placebo, si CER-001 sera une nouvelle stratégie
thérapeutique, complémentaire aux agents hypolipidémiants actuellement
disponibles, pour adresser ce risque élevé et cet important besoin
médical non satisfait dans cette population”.
– FIN –
Hypoalphalipoprotéinémie Familiale Primaire (FPHA)
L’hypoalphalipoprotéinémie (« la déficience ou l’absence de HDL ») est
un terme générique défini cliniquement par des taux de cholestérol HDL-C
inférieurs à 40 mg/dl (1,0 mmol/L) chez l’homme, et inférieur à 50 mg/dl
(1,3 mmol/L) chez la femme. Certaines étiologies, souvent métaboliques,
peuvent contribuer à une réduction du niveau de circulation du
cholestérol dans la fraction HDL, comme le diabète, le syndrome
métabolique, l’obésité, ou le manque d’activité physique (on parle dans
ces cas-là d’hypoalphalipoprotéinémie secondaire). Dans un très faible
pourcentage de la population, en particulier chez les patients dont les
taux de cholestérol HDL sont très bas, certains d’entre eux sont
affectés d’un défaut génétique (qualifié d’hypoalphalipoprotéinémie
primaire) qui affecte soit les éléments entrant dans la composition des
particules pré-bêta, soit le processus de synthèse des particules HDL
pré-bêta, soit les étapes de maturation en particule HDL-alpha, soit les
taux de catabolisme. N’importe lequel de ces défauts, seul ou en
combinaison avec d’autres, peut être à l’origine d’un très faible nombre
de particules HDL en circulation.
L’hypoalphalipoprotéinémie Familiale Primaire (FPHA) inclut les patients
avec un défaut génétique héréditaire dans l’un des gènes responsables de
la synthèse ou de la maturation des particules HDL (apoA-I, ABCA1,
LCAT), qui, bien que très rare (la prévalence est de moins d’un sur un
million de naissances pour la forme homozygote) peut s’exprimer à la
fois dans ses formes homozygotes et hétérozygotes, de manière
autosomique dominante pour causer un faible niveau d’apoA-I ainsi qu’un
faible nombre de particules HDL, soit par la diminution de la
production, soit par l’augmentation de l’élimination ou la destruction
prématurée des particules HDL. La conséquence est une athérosclérose
accélérée qui découle d’une physiopathologie commune causée par une
altération du transport retour des lipides et par l’accumulation du
cholestérol partout dans le corps, en particulier dans le système
vasculaire. La FPHA causée par la déficience homozygote d’ABCA1 est
aussi connue sous le nom de maladie de Tangier. Les patients atteints de
FPHA présentent un risque élevé de maladies cardiovasculaires résultant
de l’héritage d’un système RLT virtuellement absent. Du fait des
caractéristiques spécifiques de la maladie et du nombre très limité
d’approches thérapeutiques disponibles, la FPHA reste un besoin médical
non satisfait qui menace le pronostic vital du patient.
Design de l’essai clinique TANGO
L’essai TANGO est une étude de phase III multicentrique, randomisée,
d’une durée de 48 semaines, en double aveugle, en groupe parallèles et
contrôlée par placebo. Elle est conçue pour évaluer à la fois
l’efficacité de CER-001 sur la surface de la paroi vasculaire et sa
sécurité chez 30 patients atteints d’Hypoalphalipoprotéinémie Familiale
Primaire (déficience en apoA-I et ABCA1) recevant une thérapie optimisée
d’hypolipidémiants. Critère de jugement principal («primary endpoint») :
évaluer les effets de 24 semaines de traitement par CER-001 sur la
surface médiane de la paroi vasculaire (MVWA) de la carotide, comparé
par imagerie par résonance magnétique nucléaire à 3 Tesla (IRM 3T) au
groupe placebo. Second critère de jugement : évaluer les effets de 8 et
48 semaines de traitement par CER-001 sur la MVWA, comparé par IRM 3T au
groupe placebo ; évaluer les effets de 8, 24 et 48 semaines de
traitement par CER-001 sur la MVWA fémorale, comparé par IRM 3T au
groupe placebo, et évaluer les effets de 8, 24 et 48 semaines de
traitement par CER-001 sur la variation du niveau de référence du ratio
Target (plaque) / Backgroung (sang) à partir de l’artère carotide index
(carotide droite ou gauche) grâce à une absorption 18FDG standardisée
mesurée par PET/CT.
Athérosclérose
L’athérosclérose est une maladie résultant de la formation de plaques,
dites plaques d’athérome, provoquées par des dépôts de lipides, en
particulier de cholestérol, dans la paroi des artères, ce qui conduit à
la manifestation de maladies cardiovasculaires, dont l’angine de
poitrine et l’infarctus du myocarde («crise cardiaque»), regroupées sous
le nom de Syndrome Coronarien Aigu (SCA). L’athérosclérose affecte
l’ensemble du système vasculaire et conduit aussi à de nombreuses autres
complications comme l’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC),
l’insuffisance rénale et l’artériopathie des membres inférieurs.
Les principaux transporteurs du cholestérol dans le sang sont les
lipoprotéines, celles de basse densité (LDL) et celles de haute densité
(HDL). Au sein d’un organisme en bonne santé, l’apport et l’élimination
du cholestérol sont équilibrés. Les particules LDL apportent le
cholestérol aux organes, où il peut être utilisé pour produire des
hormones, maintenir l’intégrité des cellules ou être
transformé/métabolisé en d’autres molécules comme, par exemple, les
acides biliaires. Les particules HDL (communément appelées «bon
cholestérol») enlèvent l’excès de cholestérol des artères et des tissus
pour le ramener vers le foie par une voie appelée « transport retour des
lipides » (ou Reverse Lipid Transport, RLT) afin qu’il y soit stocké,
recyclé ou éliminé.
Les études épidémiologiques ont démontré que le risque de développer une
maladie cardiovasculaire est plus élevé chez les patients avec des taux
bas de cholestérol HDL, indépendamment du taux de cholestérol LDL, même
lorsque ces patients sont traités avec les meilleurs traitements
disponibles. Cette observation peut s’expliquer par le rôle de la
particule HDL dans le «transport retour des lipides» (ou Reverse Lipid
Transport, RLT), le seul mécanisme naturel capable d’éliminer le
cholestérol des tissus périphériques et de le transporter vers le foie
où il est éliminé. Les particules HDL qui assurent l’efflux de
cholestérol au travers de chaque étape de la voie RLT agissent en
contrebalançant l’apport du cholestérol aux artères par les particules
LDL. La voie RLT est une voie qui pourrait protéger contre
l’athérosclérose et les maladies cardiovasculaires en éliminant l’excès
de cholestérol des parois artérielles. «L’ATP-binding cassette
transporter», appelée ABCA-I est la protéine qui assure la première
étape du transport retour des lipides et ainsi agit comme la sentinelle
contrôlant l’élimination de l’excès de cholestérol des tissus.
A propos de Cerenis : www.cerenis.com
Cerenis Therapeutics Holding est une société biopharmaceutique
internationale dédiée à la découverte et au développement de thérapies
HDL innovantes pour le traitement des maladies cardiovasculaires et
métaboliques. Le HDL est le médiateur primaire du transport retour des
lipides (« Reverse Lipid Transport » ou RLT), la seule voie métabolique
par laquelle le cholestérol en excès est retiré des artères et
transporté vers le foie pour élimination du corps.
Cerenis développe un portefeuille de thérapies HDL, dont des mimétiques
de particules HDL pour induire la régression rapide de la plaque
d’athérome chez des patients à risque tels ceux atteints de syndrome
coronarien aigu et les patients souffrant de déficience en HDL, ainsi
que des molécules qui augmentent le nombre de particules HDL afin de
traiter les patients atteints d’athérosclérose et de maladies
métaboliques associées.
Cerenis est bien positionné pour devenir un des leaders du marché des
thérapies HDL avec un riche portefeuille de programmes en développement.
Depuis sa création en 2005, Cerenis est soutenu par un actionnariat
historique prestigieux (Sofinnova Partners, HealthCap, Alta Partners,
EDF Ventures, DAIWA Corporate Investment, TVM Capital, Orbimed, IRDI/IXO
Private Equity et Bpifrance) et a réussi son entrée en bourse sur
Euronext en levant 53,4 millions d’euros en mars 2015.
A propos du CER-001
CER-001 est un complexe obtenu par bioingénierie contenant de l’apoA-I
humaine recombinante, la protéine naturelle des HDL, et des
phospholipides dont un chargé négativement. Sa composition a été
optimisée afin d’imiter la structure et les propriétés bénéfiques des
HDL naturelles naissantes, autrement connues sous la dénomination
pré-bêta HDL. Son mécanisme d’action est d’augmenter l’apoA-I et le
nombre de particules HDL de façon transitoire, afin de stimuler
l’élimination du cholestérol et autres lipides en excès des tissus (dont
la paroi artérielle) puis de les transporter vers le foie pour
élimination via la voie métabolique appelée Transport Retour des Lipides
(« Reverse Lipid Transport » ou RLT). Les précédentes études cliniques de
phase II ont apporté d’importants résultats démontrant l’efficacité de
CER-001 à faire régresser l’athérosclérose dans plusieurs lits
vasculaires distincts chez des patients représentant l’ensemble du
spectre de l’homéostasie du cholestérol. La totalité des résultats à ce
jour indiquent que CER-001 effectue toutes les fonctions des pré-bêta
HDL naturelles et a le potentiel de devenir sur le marché le meilleur de
la classe des mimétiques de HDL.
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Cerenis
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