Exscientia plc (Nasdaq : EXAI) annonce aujourd’hui deux nouveaux candidats au développement en oncologie de précision, EXS74539 (‘539), un inhibiteur de LSD1, et EXS73565 (‘565), un inhibiteur de la protéase MALT1, tous deux détenus à 100 % par la Société. Ces composés ont été développés avec précision afin d’améliorer le bénéfice potentiel pour les patients et de résoudre des problèmes de conception complexes susceptibles de restreindre le succès d’autres composés en cours de développement. Des études préparatoires à l’IND sont en cours et la Société anticipe une mise à jour du programme de développement clinique exploitant la plateforme de médecine personnalisée d’Exscientia au cours du second semestre 2023.
Les deux molécules ont été financées dans le cadre d’une collaboration établie en 2019 avec Celgene, rachetée ensuite par Bristol Myers Squibb, chaque molécule répondant aux critères permettant à BMS d’exercer son option. Les options de Bristol Myers Squibb sur les molécules candidates sont désormais caduques et Exscientia détient tous les droits mondiaux sur les deux composés. En 2021, un accord a été signé pour élargir la collaboration à de nouveaux programmes en oncologie et en immunologie. Ces programmes sont actuellement en cours de développement.
« Dans la lignée du succès de nos programmes CDK7, A2A et PKC-theta, ces candidats illustrent parfaitement la capacité de notre plateforme de conception de précision pilotée par l’IA à résoudre des profils de cibles difficiles avec davantage d’efficacité que la recherche traditionnelle », explique le professeur Andrew Hopkins, D.Phil. fondateur et président-directeur général d’Exscientia. « Les molécules ‘539 et ‘565 ont toutes deux atteint les principaux objectifs non cliniques en termes de puissance, de sélectivité, de dosage et d’innocuité. Par ailleurs, ces molécules offrent également des perspectives de stratégies de sélection de patients significatives qui permettront d’optimiser la conception des essais cliniques. Nous sommes très enthousiastes quant à l’avenir de ces composés dans le traitement d’un large éventail de tumeurs hématologiques et solides. »
Premier inhibiteur puissant, sélectif, réversible et à pénétration cérébrale de LSD1 : EXS74539 (‘539) est un inhibiteur différencié de la lysine déméthylase 1 (LSD1) présentant un potentiel tant en hématologie qu’en oncologie. Les histones déméthylées LSD1 jouent un rôle déterminant dans la régulation de l’expression des gènes qui suppriment la différenciation et favorisent la prolifération et la survie d’un certain nombre de types de tumeurs. Les autres inhibiteurs de LSD1 en cours de développement n’ont à ce jour pas réussi à combiner une pharmacocinétique adéquate, une bonne pénétration cérébrale et un mécanisme d’action réversible. Le candidat d’Exscientia, le ‘539, répond à l’objectif de conception d’une pénétration adéquate du SNC afin de cibler les métastases cérébrales, prévalentes dans certains sous-types de cancer. Par ailleurs, des études in vivo du ‘539 ont démontré une activité bénéfique dans des modèles de xénogreffes de cancer du poumon à petites cellules (SCLC), avec inhibition de la croissance de la tumeur par rapport à la dose administrée. Les études ont également révélé un profil d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion (ADME) favorable, avec une demi-vie humaine anticipée plus courte que celle de certains inhibiteurs de LSD1 actuellement testés cliniquement. Aucun problème d’innocuité n’a été observé au cours des études précliniques menées à ce jour. Exscientia présentera des données liées à la découverte et au développement du 539 lors d’une prochaine conférence scientifique prévue au cours du premier semestre 2023.
Inhibiteur puissant et sélectif de la protéase MALT1 avec potentiel de différenciation de l’innocuité : L’EXS73565 (‘565) est un inhibiteur de la protéase MALT1, protéine de translocation du lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses, dont les applications potentielles relèvent de l’hématologie. MALT1 est une protéase indispensable pour l’activation de la voie NF-κB favorisant la prolifération incontrôlée des lymphocytes T et B malins dans les cancers hématologiques. La conception de précision adoptée par Exscientia a permis de maximiser le profil d’innocuité des agents ciblant MALT1 tout en augmentant la puissance et la sélectivité de ces derniers. Les structures portant les inhibiteurs de MALT1 utilisés en pratique clinique inhibent de manière significative l’UGT1A1, une enzyme intervenant dans le métabolisme de la bilirubine, entraînant fréquemment des toxicités qui limitent la dose utilisée. Des études menées in vivo sur le ‘565 ont révélé son activité antitumorale dans des modèles murins et une pharmacocinétique favorable, à la fois en monothérapie et en association avec l’ibrutinib. Les études toxicologiques ont également confirmé l’index thérapeutique acceptable du 565, permettant de maintenir des niveaux élevés de virulence, de sélectivité et d’innocuité, sans inhiber de manière significative l’UGT1A1, susceptible d’entraîner une hyperbilirubinémie.
« Avec nos trois programmes cliniques actuellement en cours de développement, nous sommes absolument convaincus que nous atteindrons notre objectif de quatre molécules au stade clinique d’ici à 2024 », a déclaré le professeur Hopkins. « Notre vision consiste à transformer les méthodes de conception, de découverte et de développement des médicaments, comme nous l’avons déjà démontré avec nos huit premiers candidats-médicaments. Dans le courant de l’année 2023, nous espérons fournir plus de détails sur ces programmes ainsi que sur notre pipeline interne et nos partenariats en général. »
À propos d’Exscientia
Exscientia est une société de technologies pharmaceutiques optimisées par l’IA qui s’engage à découvrir, concevoir et développer les meilleurs médicaments possibles de la manière la plus rapide et la plus efficace. Exscientia a mis au point la toute première plateforme d’oncologie de précision fonctionnelle pour guider avec succès la sélection des traitements et améliorer les résultats des patients dans une étude clinique interventionnelle prospective, mais aussi pour faire progresser vers le contexte clinique de petites molécules conçues grâce à l’IA. Notre portefeuille de projets internes s’appuie sur notre plateforme de médecine de précision en oncologie, alors que notre portefeuille de projets en partenariat étend notre approche à d’autres domaines thérapeutiques. En tant que pionniers d’une nouvelle approche dans la création de médicaments, nous pensons que les meilleures idées scientifiques peuvent très vite devenir les meilleurs médicaments pour les patients.
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