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Maintien d’un gain d’acuité visuelle cliniquement
significatif à 2,5 ans de suivi chez les patients atteints
depuis moins de 2 ans - Confirmation du bon profil de sécurité de GS010 à long terme
PARIS–(BUSINESS WIRE)–Regulatory News:
GenSight Biologics (Paris: SIGHT) (Euronext : SIGHT, ISIN :
FR0013183985, éligible PEA-PME), société biopharmaceutique dédiée à la
découverte et au développement de thérapies géniques innovantes pour le
traitement des maladies neurodégénératives de la rétine et du système
nerveux central, annonce aujourd’hui des résultats de suivi à 2 ans et
demi de son étude de phase I/II avec GS010, chez des patients atteints
de la Neuropathie Optique Héréditaire de Leber (NOHL). Ces
résultats confirment le maintien d’un gain d’acuité visuelle à long
terme après 2 ans et demi chez les patients ayant reçu une unique
injection intra-vitréenne de GS010, et en particulier chez ceux
présentant une perte d’acuité visuelle depuis moins de 2 ans.
Dans l’étude, cinq groupes de trois patients ont reçu une dose
croissante de GS010 par injection intra-vitréenne unique dans l’œil le
plus sévèrement atteint par la pathologie. Le recrutement de 15 patients
s’est achevé en avril 2015 et le suivi à long terme est en cours. En
moyenne, ces patients avaient débuté la perte de vision 6 ans avant
traitement. Avant injection, les yeux traités (TE) et non traités (UTE)
présentaient tous une acuité visuelle médiane dite « off-chart ».1
2 ans et demi après l’injection, on observe chez les patients
présentant une perte d’acuité visuelle depuis moins de 2 ans, et une
vision relativement meilleure au moment de l’injection (<2,79 LogMAR),2
un gain moyen d’acuité visuelle par rapport à la baseline de +28
lettres ETDRS (-0,55 LogMAR) dans l’œil traité et de +13 lettres
ETDRS (-0,25 LogMAR) dans l’œil non traité. La différence de 15
lettres ETDRS en faveur de l’œil traité est cliniquement significative,
et l’amplitude de l’amélioration, similaire à la tendance observée à 48,
78 et 96 semaines, suggère un bénéfice durable de GS010.
1 Avant injection (baseline), l’œil traité le plus
affecté présentait une acuité visuelle médiane de 2,79 LogMAR
(approximativement équivalent à percevoir un mouvement de la main à 1m)
et l’œil non-traité le moins affecté présentait une acuité visuelle
médiane de 2,01 LogMAR (approximativement équivalent à compter des
doigts à 50cm).
2 2,79 LogMAR est approximativement
équivalent à percevoir un mouvement de la main à 1m (« hand motion »).
Le protocole de Phase III exclut les patients dits « hand motion ».
Le groupe de patients atteints d’une perte de vision depuis 2 ans ou
moins et présentant une acuité visuelle relativement meilleure au moment
de l’injection (<2,79 LogMAR) (n=5) présente une tendance
pharmacologique durable en faveur de l’œil traité, d’amplitude
croissante à partir de la semaine 36, avec pour 60 % d’entre eux un
gain moyen cliniquement significatif ≥ 15 lettres à 2 ans et demi.3
Les caractéristiques de ce groupe de patients sont similaires aux
caractéristiques de baseline des patients atteints de NOHL
recrutés dans les essais cliniques de Phase III en cours, REVERSE et
RESCUE.4
On observe dans l’œil traité de l’ensemble des patients (n=14) un gain
moyen d’acuité visuelle par rapport à la baseline de +29 lettres
ETDRS (-0,58 LogMAR) à la fois cliniquement et statistiquement
significatif (p = 0,0034), tandis que l’œil non traité montre une
amélioration moyenne de +22 lettres ETDRS (-0.44 LogMAR) par rapport à
la baseline, qui n’est pas statistiquement significative. La
différence de +7 lettres ETDRS est en faveur de l’œil traité.
2 ans et demi après l’injection, GS010 continue de démontrer un profil
de sécurité et de tolérance favorable, en l’absence de toute incidence
de détérioration de l’acuité visuelle ou de séquelle oculaire, d’effets
indésirables graves liés au traitement (TEAEs), ou d’effets indésirables
systémiques (AEs) liés au médicament ou au protocole. Conformément aux
résultats reportés précédemment, les effets indésirables oculaires sont
essentiellement mineurs, bien tolérés et entièrement réversibles,
répondant au traitement standard.
3 Un gain d’acuité visuelle cliniquement significatif est
défini par une évolution, par rapport à la baseline, d’au moins
-0,3 LogMAR (correspondant à un gain ≥ 15 lettres ETDRS).
4
La perte de vision remontait pour l’un des patients à 9 mois
(correspondant à la fourchette de 6 à 12 mois définie pour l’étude
REVERSE) et pour quatre autres patients à entre 1 et 2 ans. Aucun
patient n’aurait été éligible à l’étude RESCUE (perte de vision < 6
mois).
Bernard Gilly, Directeur Général et cofondateur de GenSight
Biologics, a déclaré : « Nous observons un bénéfice
clinique significatif chez les patients récemment diagnostiqués, mais
également que ce bénéfice est durable, deux ans et demi après une
injection unique de GS010. C’est particulièrement encourageant, alors
que nous sommes désormais à moins de 6 mois des données d’efficacité de
phase III des études RESCUE et REVERSE. »
Dr. Catherine Vignal, investigateur de l’étude et Chef du service
d’ophtalmologie de la Fondation Ophtalmologique A. de Rothschild, a
ajouté : « Le profil de sécurité et les tendances positives
observées se confirment après deux ans et demi de suivi, et constituent
un espoir important pour les patients atteints de NOHL. Il est
intéressant de noter que l’amélioration observée dans certains yeux non
traités vient corroborer plusieurs études précédentes dans d’autres
maladies neurodégénératives de la rétine. Les enseignements tirés de ces
résultats, et de ceux à venir, seront déterminants dans le développement
par GenSight d’une thérapie pour cette terrible maladie cécitante,
touchant des patients très jeunes, et pour laquelle aucun traitement
curatif n’existe à ce jour. »
GenSight Biologics conduit actuellement deux études cliniques de Phase
III (RESCUE et REVERSE) en Europe et aux États-Unis pour évaluer
l’efficacité de GS010 chez des sujets atteints de la NOHL induite par la
mutation de ND4, et ayant subi une perte d’acuité visuelle depuis
moins d’un an. Le recrutement s’est achevé en février 2017 pour REVERSE,
et en août 2017 pour RESCUE. Les résultats préliminaires après
48 semaines sont attendus aux 2ème et 3ème
trimestres 2018, respectivement.
À propos de GenSight Biologics
GenSight Biologics S.A. (GenSight Biologics) est une société
biopharmaceutique dédiée à la découverte et au développement de
thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies
neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central. Le
portefeuille de recherche de GenSight Biologics s’appuie sur deux
plates-formes technologiques : le ciblage mitochondrial (Mitochondrial
Targeting Sequence, ou MTS) et l’optogénétique, visant à préserver
ou restaurer la vision chez les patients atteints de maladies
neurodégénératives de la rétine. Le candidat médicament le plus avancé
de GenSight Biologics, GS010, est en Phase III pour le traitement de la
neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), une maladie
mitochondriale rare qui conduit à une perte irréversible de la vue chez
les adolescents et les jeunes adultes. En utilisant son approche de
thérapie génique, les candidats médicaments de GenSight Biologics sont
destinés à offrir aux patients une récupération visuelle fonctionnelle
durable après une seule injection intra-vitréenne dans chaque œil.
À propos de GS010
GS010 cible la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), et
s’appuie sur une technologie propriétaire de séquence de ciblage
mitochondrial (MTS), issue des travaux de l’Institut de la Vision,
qui, lorsqu’elle est associée au gène d’intérêt, permet de l’adresser
spécifiquement à l’intérieur de la mitochondrie grâce à un vecteur AAV
(Adeno-Associated Virus). Le gène d’intérêt est ainsi transféré dans la
cellule pour y être exprimé et produire la protéine fonctionnelle, qui
sera acheminée à l’intérieur des mitochondries grâce aux séquences
nucléotidiques spécifiques, afin de restaurer la fonction mitochondriale
déficiente ou manquante.
À propos de la Neuropathie Optique Héréditaire de Leber (NOHL)
La neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) est une maladie
mitochondriale rare, de transmission maternelle, caractérisée par une
dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine et provoquant en
moins d’un an une perte brutale et irréversible de la vision conduisant
généralement à la cécité légale. Ces symptômes apparaissent
principalement chez les adolescents et les jeunes adultes. La NOHL
provoque une perte brutale, soudaine et sans douleur de la vision
centrale dans le 1er œil, puis le 2nd œil est
atteint à son tour, de manière irréversible. 97% des patients présentent
une perte bilatérale de la vision en moins d’un an, et cette perte de
vision est simultanée dans 25% des cas. La NOHL causerait la cécité
visuelle chez environ 1 400 à 1 500 personnes par an aux Etats-Unis et
en Europe.
À propos de RESCUE et REVERSE
RESCUE et REVERSE sont deux études distinctes pivotales de Phase III
randomisées, en double masqué, contrôlées par injection simulée (sham),
conçues pour évaluer l’efficacité d’une injection intravitréenne unique
de GS010 (rAAV2/2-ND4) chez des sujets atteints de la NOHL induite par
la mutation G11778A ND4.
Le critère d’évaluation principal mesurera la différence d’efficacité de
GS010 entre les yeux traités et les yeux non-traités (sham), sur la base
de l’acuité visuelle (Best Corrected Visual Acuity ou BCVA), mesurée à
l’aide de l’échelle ETDRS à 48 semaines après injection. Les scores « Logarithm
of the Minimal Angle of Resolution » des patients, ou LogMAR, qui
sont dérivés du nombre de lettres lues sur l’échelle ETDRS, seront
utilisés à des fins statistiques. Les deux études ont été conçues pour
évaluer une différence statistiquement significative d’au moins 15
lettres ETDRS entre les yeux traités et non-traités (sham),
ajustés de l’acuité visuelle initiale (baseline).
Les critères d’évaluation secondaires incluront l’application de
l’analyse principale aux yeux ayant reçu GS010 et présentant à
l’inclusion la meilleure acuité visuelle initiale (« meilleur œil »),
comparés à ceux ayant reçu la procédure sham, ainsi qu’aux yeux
ayant reçu GS010 et présentant la moins bonne acuité visuelle initiale
(« moins bon œil »), comparés à ceux ayant reçu la procédure sham.
Egalement, une évaluation de la proportion de patients « répondeurs »
sera réalisée, incluant notamment le pourcentage de patients qui
maintiennent leur acuité visuelle (perte de moins de 15 lettres ETDRS),
le pourcentage de patients qui améliorent leur acuité visuelle de 15
lettres ETDRS ou plus, ainsi que le pourcentage de patients présentant
une acuité visuelle finale >20/200, ou 1/10. Les paramètres visuels
mesurés incluront également les champs visuels automatisés, la
tomographie par cohérence optique, ainsi que la sensibilité aux couleurs
et aux contrastes, en plus des mesures de qualité de vie, de
bio-dissémination, et de réponse immunitaire post-injection.
Les études sont actuellement menées en parallèle, chez 37 patients pour
REVERSE et 39 patients pour RESCUE, dans 7 centres aux Etats-Unis, au
Royaume-Uni, en France, en Allemagne et en Italie. Les premiers
résultats à 48 semaines de suivi sont attendus au 2ème
trimestre 2018 pour REVERSE, et au 3ème trimestre 2018 pour
RESCUE.
Identifiants ClinicalTrials.gov :
REVERSE: NCT02652780
RESCUE:
NCT02652767
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