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La préservation des structures anatomiques associée à une amélioration
de la fonction visuelle (sensibilité au contraste) démontrent une
neuroprotection dans une maladie génétique humaine -
L’amélioration bilatérale est considérée comme cliniquement
significative et en aucun cas le résultat d’un effet placebo ou de
l’histoire naturelle de la maladie -
GenSight déterminée à soumettre GS010 à l’évaluation des autorités
réglementaires en Europe et aux Etats-Unis comme prévu
PARIS–(BUSINESS WIRE)–Regulatory News:
GenSight Biologics (Paris: SIGHT)(Euronext : SIGHT, ISIN : FR0013183985,
éligible PEA-PME), société biopharmaceutique dédiée à la découverte et
au développement de thérapies géniques innovantes pour le traitement des
maladies neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central,
revient aujourd’hui sur les points marquants de la réunion de leaders
d’opinion qui s’est tenue le 12 juin à New York, consacrée au GS010 et à
l’étude clinique de phase III REVERSE dans le traitement de la
neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL).
Le panel d’experts médicaux était composé des Drs Nancy J.
Newman1, Robert C. Sergott2,
Mark Moster3 et Pr José-Alain Sahel4.
Par ailleurs, Lissa Poincenot, représentante de patients et mère
d’un patient atteint de NOHL, a présenté le point de vue des patients
sur les résultats.
« Le travail qui est réalisé ici est révolutionnaire »,
a déclaré le Dr Sergott, qui a présenté les principales observations de
l’étude. « Nous assistons au meilleur de la médecine translationnelle
de précision. » Selon lui, les premiers résultats portant sur
les paramètres de tomographie par cohérence optique dans le domaine
spectral (SD-OCT) constituent « les premières démonstrations
de neuroprotection de neurones et d’axones du système nerveux central
dans une maladie génétique humaine ».
La neuroprotection est un bénéfice important pour la NOHL, une maladie
que le Dr Newman a caractérisée dans sa présentation de « maladie en
mouvement » évoluant inexorablement vers une perte de vision
bilatérale dans 97 % des cas moins d’un an après l’apparition de la
maladie.
La mise en évidence de l’action de GS010 sur ses cibles biologiques est
associée à un bénéfice fonctionnel. La sensibilité aux faibles
contrastes, mesurée par le test de Pelli-Robson, a pratiquement doublé
dans les yeux traités par GS010 comparés aux yeux non traités. Le
Dr Sergott a indiqué que la sensibilité aux faibles contrastes est un
meilleur indicateur de la fonction visuelle en conditions de vie réelle
comparé à la mesure plus largement utilisée de l’acuité visuelle, basée
sur le nombre de lettres lues sur le tableau de Snellen, et qui mesure
la sensibilité aux contrastes élevés : « Chez les patients
atteints de NOHL traités par GS010, on observe une amélioration
statistiquement significative de leur capacité à discerner de subtiles
nuances de gris, une mesure très précise de la fonction visuelle, et la
capacité à mieux voir dans des conditions de faible luminosité ambiante
proches des conditions de vie réelle, à la fois à l’intérieur et à
l’extérieur. »
Pour le Dr Sergott, les résultats de l’étude REVERSE associent pour la
première fois « la preuve de la préservation des structures
anatomiques de la rétine et la preuve d’une amélioration de la fonction
visuelle » :
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À la semaine 48, une différence statistiquement significative (p =
0,0189) a été observée dans la variation du volume maculaire des
cellules ganglionnaires de la rétine par rapport à la baseline,
comparé aux yeux non traités. Ces derniers avaient perdu 0,038 mm3
de volume maculaire des cellules ganglionnaires, tandis que dans les
yeux traités, le volume des cellules ganglionnaires était préservé
(-0,003 mm3). -
En ce qui concerne la variation de l’épaisseur du quadrant temporal de
la couche de fibres nerveuses rétiniennes entre la baseline et la
semaine 48, l’étude a mis en évidence une différence statistiquement
significative (p = 0,0359) entre tous les yeux traités par GS010 et
tous les yeux non traités, ces derniers enregistrant une perte de 3,4
μm, contre une perte limitée de 0,6 μm pour les yeux traités. -
À la semaine 48, les yeux traités par GS010 avaient gagné en moyenne
+0,20 LogCS, tandis que la sensibilité au contraste dans les yeux non
traités était restée stable (+0,08 LogCS en moyenne). Cette différence
était statistiquement significative, avec une valeur de p = 0,0220.
Le Dr Sergott a reconnu qu’à la semaine 48, il n’y avait aucune
différence statistiquement significative entre les yeux traités par
GS010 et les yeux non traités, en termes d’amélioration de l’acuité
visuelle en contraste élevé, mesurée en LogMAR. Cependant, il a souligné
que le timing et l’amplitude de l’amélioration observée dans chaque œil
ne correspondaient pas aux faits connus de l’histoire naturelle de la
NOHL.
Après avoir passé en revue la littérature sur l’histoire naturelle de la
maladie, le Dr Moster a commenté : « Une guérison spontanée peut
survenir, mais uniquement chez un petit sous-groupe de patients. Et
parmi les mutations à l’origine de la NOHL, ce phénomène est le plus
rare parmi les patients porteurs de la mutation 11778, qui est celle
ciblée par GS010. » Il a aussi souligné que les cas de
guérison spontanée avaient tendance à se manifester plus de 20 mois
après l’apparition de la perte visuelle.
Le Dr Sergott a affirmé en outre qu’« il est fallacieux de considérer
que l’amélioration bilatérale est due à un effet placebo. » Dans
sa présentation, le Pr Sahel a expliqué que, bien qu’on ne puisse, à ce
jour, expliquer clairement l’origine de l’effet bilatéral, il existe
plusieurs hypothèses basées sur des observations dans d’autres maladies
et sur des modèles animaux de lésion oculaire. Une amélioration dans
l’œil controlatéral n’est pas sans précédents scientifiques.
Le Dr Sergott a décrit les tendances mises en évidence par des analyses post
hoc qui, conformément à la nature progressive de la NOHL, renforcent
l’hypothèse selon laquelle une intervention précoce est associée à de
meilleurs bénéfices cliniques :
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Les résultats cliniques ont tendance à être meilleurs chez les
patients dont l’acuité visuelle était meilleure au départ (patients « on-chart
»). À la semaine 48, parmi les yeux présentant la meilleure acuité (on-chart
best-seeing eyes), les yeux traités par GS010 avaient gagné en
moyenne +12 lettres ETDRS (-0,236 LogMAR), contre +4 lettres ETDRS
(-0,075 LogMAR) dans les yeux non traités. -
Les résultats cliniques ont tendance à être meilleurs chez les
patients chez qui la perte de vision a débuté depuis moins de 9 mois.
Pour 75% des yeux traités par GS010 dont l’acuité visuelle était
améliorée à la semaine 48, la perte visuelle était apparue moins de 9
mois avant l’administration du traitement. -
Les résultats cliniques ont tendance à être meilleurs chez les
patients plus jeunes au moment de leur recrutement dans l’étude (< 21
ans). -
La proportion de patients ayant obtenu une amélioration importante de
l’acuité visuelle (0,5 LogMAR, 25 lettres ETDRS) est plus élevée dans
les yeux traités que dans les yeux non traités.
« Selon moi, la NOHL est une urgence génétique. » conclut
le Dr Sergott.
Au cours des débats qui ont suivi, il a été demandé aux experts médicaux
d’interpréter ce que l’amélioration d’acuité visuelle de deux lignes
observée dans les deux yeux signifie pour les patients. Le Dr Newman a
mis en garde contre une importance trop grande accordée aux mesures
quantitatives qui pourraient sous-estimer l’amélioration réelle de la
qualité de vie des patients. « Des travaux intéressants sont menés
sur des mesures plus pertinentes de l’impact fonctionnel d’une
amélioration de l’acuité centrale chez les patients souffrant de NOHL,
mais ces mesures doivent encore être discutées et validées par les
autorités, » explique le Dr Newman. « Au final, c’est aux
patients de décider ce que signifie une amélioration de deux lignes, et
nous devons les écouter. » Mme Poincenot a confirmé cette
position : « Pour les patients, de légères différences
changent la vie au quotidien. Une légère amélioration peut contribuer à
rendre la vie plus facile. »
Bernard Gilly, cofondateur et Directeur Général de GenSight Biologics, a
réaffirmé l’engagement de la Société à mettre GS010 sur le marché : « Nous
sommes déterminés à travailler avec les autorités compétentes pour
amener ce produit vers une autorisation de mise sur le marché le plus
rapidement possible. » Avec pour objectif de maintenir son
calendrier de soumission des dossiers à la FDA et à l’EMA au deuxième
trimestre 2019, la Société planifie des consultations avec ces agences
pour discuter des résultats et des tendances de l’étude REVERSE. Ces
discussions permettront de mieux anticiper les résultats de l’étude
RESCUE, attendus en octobre 2018, et d’apporter d’éventuelles
optimisations au protocole de l’étude REFLECT, pour laquelle le
recrutement des patients a démarré.
La présentation est disponible en rediffusion sur le site Internet de la
Société https://www.gensight-biologics.com/fr/2018/05/21/gensight-biologics-kol-evenement-12-juin-2018/.
À propos de GenSight Biologics
GenSight Biologics S.A. (GenSight Biologics) est une société
biopharmaceutique dédiée à la découverte et au développement de
thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies
neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central. Le
portefeuille de recherche de GenSight Biologics s’appuie sur deux
plates-formes technologiques : le ciblage mitochondrial (Mitochondrial
Targeting Sequence, ou MTS) et l’optogénétique, visant à préserver
ou restaurer la vision chez les patients atteints de maladies
neurodégénératives de la rétine. Le candidat médicament le plus avancé
de GenSight Biologics, GS010, est en Phase III pour le traitement de la
neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), une maladie
mitochondriale rare qui conduit à une perte irréversible de la vue chez
les adolescents et les jeunes adultes. En utilisant son approche de
thérapie génique, les candidats médicaments de GenSight Biologics sont
destinés à offrir aux patients une récupération visuelle fonctionnelle
durable après une seule injection intra-vitréenne dans chaque œil.
À propos de GS010
GS010 cible la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), et
s’appuie sur une technologie propriétaire de séquence de ciblage
mitochondrial (MTS), issue des travaux de l’Institut de la Vision,
qui, lorsqu’elle est associée au gène d’intérêt, permet de l’adresser
spécifiquement à l’intérieur de la mitochondrie grâce à un vecteur AAV
(Adeno-Associated Virus). Le gène d’intérêt est ainsi transféré dans la
cellule pour y être exprimé et produire la protéine fonctionnelle, qui
sera acheminée à l’intérieur des mitochondries grâce aux séquences
nucléotidiques spécifiques, afin de restaurer la fonction mitochondriale
déficiente ou manquante.
À propos de la Neuropathie Optique Héréditaire de Leber (NOHL)
La neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) est une maladie
mitochondriale rare, de transmission maternelle, caractérisée par une
dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine et provoquant en
moins d’un an une perte brutale et irréversible de la vision conduisant
généralement à la cécité légale. Ces symptômes apparaissent
principalement chez les adolescents et les jeunes adultes. La NOHL
provoque une perte brutale, soudaine et sans douleur de la vision
centrale dans le 1er œil, puis le 2nd œil est
atteint à son tour, de manière irréversible. 97% des patients présentent
une perte bilatérale de la vision en moins d’un an, et cette perte de
vision est simultanée dans 25% des cas. La NOHL causerait la cécité
visuelle chez environ 1 400 à 1 500 personnes par an aux Etats-Unis et
en Europe.
À propos de RESCUE et REVERSE
RESCUE et REVERSE sont deux études distinctes pivotales de Phase III
randomisées, en double masqué, contrôlées par injection simulée (sham),
conçues pour évaluer l’efficacité d’une injection intravitréenne unique
de GS010 (rAAV2/2-ND4) chez des sujets atteints de la NOHL induite par
la mutation G11778A ND4.
Le critère d’évaluation principal mesurera la différence d’efficacité de
GS010 entre les yeux traités et les yeux non-traités (sham), sur la base
de l’acuité visuelle (Best Corrected Visual Acuity ou BCVA), mesurée à
l’aide de l’échelle ETDRS à 48 semaines après injection. Les scores « Logarithm
of the Minimal Angle of Resolution » des patients, ou LogMAR, qui
sont dérivés du nombre de lettres lues sur l’échelle ETDRS, seront
utilisés à des fins statistiques. Les deux études ont été conçues pour
évaluer une différence statistiquement significative d’au moins 15
lettres ETDRS entre les yeux traités et non-traités (sham),
ajustés de l’acuité visuelle initiale (baseline).
Les critères d’évaluation secondaires incluront l’application de
l’analyse principale aux yeux ayant reçu GS010 et présentant à
l’inclusion la meilleure acuité visuelle initiale (« meilleur œil »),
comparés à ceux ayant reçu la procédure sham, ainsi qu’aux yeux
ayant reçu GS010 et présentant la moins bonne acuité visuelle initiale
(« moins bon œil »), comparés à ceux ayant reçu la procédure sham.
Egalement, une évaluation de la proportion de patients « répondeurs »
sera réalisée, incluant notamment le pourcentage de patients qui
maintiennent leur acuité visuelle (perte de moins de 15 lettres ETDRS),
le pourcentage de patients qui améliorent leur acuité visuelle de 15
lettres ETDRS ou plus, ainsi que le pourcentage de patients présentant
une acuité visuelle finale >20/200, ou 1/10. Les paramètres visuels
mesurés incluront également les champs visuels automatisés, la
tomographie par cohérence optique, ainsi que la sensibilité aux couleurs
et aux contrastes, en plus des mesures de qualité de vie, de
bio-dissémination, et de réponse immunitaire post-injection.
Les études sont actuellement menées en parallèle, chez 37 patients pour
REVERSE et 39 patients pour RESCUE, dans 7 centres aux Etats-Unis, au
Royaume-Uni, en France, en Allemagne et en Italie. Les premiers
résultats à 48 semaines de suivi de RESCUE sont attendus au 3ème
trimestre 2018.
Identifiants ClinicalTrials.gov :
REVERSE: NCT02652780
RESCUE:
NCT02652767
À propos de REFLECT
REFLECT est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,
contrôlée contre placebo visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité
des injections bilatérales de GS010 chez des sujets atteints par la LHON
en raison de la mutation NADH déshydrogénase 4 (ND4).
L’essai prévoit de recruter 90 patients présentant un début de perte de
vision d’une durée d’un an et qui sera mené dans plusieurs centres en
Europe et aux États-Unis.
Dans le bras actif, GS010 sera administré en une seule injection
intravitréenne aux deux yeux de chaque sujet. Dans le bras placebo,
GS010 sera administré en une seule injection intravitréenne au premier
œil affecté, tandis que l’autre œil recevra une injection placebo.
Le critère d’évaluation principal de l’étude REFLECT est la BCVA
signalée dans LogMAR après un an de traitement dans le deuxième œil
affecté / non encore affecté. Le changement par rapport aux valeurs
initiales chez les deuxièmes yeux affectés / non encore affectés
recevant GS010 et le placebo sera la principale réponse d’intérêt. Les
critères d’efficacité secondaires incluent: BCVA reporté dans LogMAR à 2
ans après le traitement dans le deuxième œil affecté / non encore
affecté par rapport au placebo et au premier œil affecté recevant GS010,
PTOM, sensibilité aux couleurs et au contraste et échelles de qualité de
vie. Le premier patient a été traité en mars 2018.
Identifiants ClinicalTrials.gov :
REFLECT: NCT03293524
1 Chef du service de Neuro-Ophtalmologie, et Professeur
d’Ophtalmologie LeoDelle Jolley, Emory University School of
Medicine, Atlanta, GA
2 Chef du service de Neuro-Ophtalmologie, Wills Eye Hospital;
Chef de service, William H. Annesley, Jr, EyeBrain Center, et Professeur
de Neurologie et d’Ophtalmologie, Thomas Jefferson University,
Philadelphia, PA
3 Neuro-Ophtalmologie, Wills Eye Hospital et Professeur de
Neurologie et d’Ophtalmologie, Thomas Jefferson University,
Philadelphia, PA
4 Directeur de l’Institut de la Vision
(Sorbonne-Université/Inserm/CNRS), Paris ; Chef du Service
d’Ophtalmologie au Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des
XV-XX, Paris ; Professeur et Chef du Service Ophtalmologie de la Faculté
de Médecine de l’Université de Pittsburgh et du Centre Médical de
l’Université de Pittsburgh (UPMC)
Contacts
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Directeur
Administratif et Financier
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