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L’amélioration bilatérale cliniquement significative de l’acuité
visuelle surpasse l’évolution naturelle observée et publiée de la
maladie - L’amélioration bilatérale ne peut pas être attribuée à un effet placebo
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La préservation statistiquement significative des cellules
ganglionnaires et de la couche de fibres nerveuses de la rétine des
yeux traités par GS010 comparés aux yeux non traités démontre
objectivement l’effet protecteur de GS010 -
Les tendances post hoc suggèrent un bénéfice plus important
chez les patients atteints de NOHL à un stade moins avancé -
Ces observations seront discutées à l’occasion d’une réunion de
leaders d’opinion à New York aujourd’hui (diffusion en direct et
rediffusion)
PARIS–(BUSINESS WIRE)–Regulatory News:
GenSight Biologics (Paris: SIGHT)(Euronext : SIGHT, ISIN : FR0013183985,
éligible PEA-PME), société biopharmaceutique dédiée à la découverte et
au développement de thérapies géniques innovantes pour le traitement des
maladies neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central,
annonce aujourd’hui des résultats supplémentaires de l’étude clinique de
phase III REVERSE évaluant la sécurité et l’efficacité d’une seule
injection intra-vitréenne de GS010 (rAAV2/2-ND4) chez 37 patients
atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) induite par
la mutation 11778-ND4, et chez qui la perte d’acuité visuelle a
débuté entre 6 et 12 mois avant le traitement.
Les résultats préliminaires rapportés en avril ont non seulement mis en
évidence une amélioration cliniquement significative de +11 lettres
ETDRS (-0,218 LogMAR) dans les yeux traités par GS010, mais également
une amélioration inattendue de +10 lettres ETDRS (-0,211 LogMAR) dans
les yeux non traités (traitement simulé ou sham). Le critère
d’évaluation principal prédéfini de l’étude, à savoir une différence
d’acuité visuelle de +15 lettres ETDRS entre les yeux traités et les
yeux non traités, n’a donc pas été atteint.
Parallèlement, les critères d’évaluation secondaires de l’étude définis
par les paramètres de la tomographie par cohérence optique dans le
domaine spectral (SD-OCT) ont été atteints, particulièrement la
variation du volume maculaire des cellules ganglionnaires de la rétine
entre la baseline et la semaine 48, et la variation de l’épaisseur du
quadrant temporal de la couche de fibres nerveuses rétiniennes entre la
baseline et la semaine 48. Ces résultats démontrent un effet biologique
et physiologique direct de GS010 sur les structures anatomiques
impliquées dans la NOHL.
Des analyses complémentaires montrent que, malgré que certains critères
d’évaluation secondaires n’aient pas montré de différence significative, la
sensibilité aux contrastes, telle que déterminée par le test de basse
vision de Pelli-Robson, a pratiquement doublé dans les yeux traités par
GS010, comparée aux yeux non traités. La sensibilité aux contrastes
de départ était plus faible dans les yeux traités par GS010
(0,25 LogCS en moyenne) que dans les yeux non traités (0,35 LogCS en
moyenne). À la semaine 48, les yeux traités par GS010 avaient
gagné en moyenne +0,20 LogCS, tandis que la sensibilité aux contrastes
était restée stable dans les yeux non traités (+0,08 LogCS en moyenne).
Conformément au protocole, les 37 patients seront évalués à nouveau à la
semaine 96, et les données seront rapportées au premier trimestre 2019.
Par ailleurs, des analyses post hoc ont mis en évidence des
tendances suggérant que GS010 pourrait avoir un impact positif important
sur l’acuité visuelle chez des patients atteints de la maladie à un
stade relativement moins avancé ou moins sévère :
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Les résultats cliniques ont tendance à être meilleurs chez les
patients dont l’acuité visuelle était meilleure au départ (patients
« on-chart »). À la semaine 48, parmi les yeux
présentant la meilleure acuité (on-chart best-seeing eyes), les
yeux traités par GS010 avaient gagné en moyenne +12 lettres ETDRS
(-0,236 LogMAR), contre +4 lettres ETDRS (-0,075 LogMAR) dans les yeux
non traités. -
Les résultats cliniques ont tendance à être meilleurs chez les
patients chez qui la perte de vision a débuté depuis moins de 9 mois.
Pour 75% des yeux traités par GS010 dont l’acuité visuelle était
améliorée à la semaine 48, la perte visuelle était apparue moins de 9
mois avant l’administration du traitement. -
Les résultats cliniques ont tendance à être meilleurs chez les
patients plus jeunes au moment de leur recrutement dans l’étude (< 21
ans).
« Prises dans leur ensemble, les données de l’étude REVERSE suggèrent
que le traitement pourrait améliorer de façon significative la vision de
nos patients, contrairement à ce que l’on pourrait attendre de
l’évolution naturelle connue de la maladie. Le suivi des patients prévu
dans REVERSE nous permettra de suivre l’évolution continue de
l’amélioration bilatérale observée après une année supplémentaire » commente
le Dr. Barrett Katz, Directeur Médical de GenSight Biologics. « La
probabilité d’obtenir une vision supérieure ou égale à 20/200 était
significativement plus élevée pour les yeux traités par GS010 que pour
les yeux non traités. Les tendances observées suggèrent également que
les bénéfices seraient potentiellement plus importants chez les patients
avec une NOHL à un stade précoce. Nous attendons avec impatience les
prochaines données de l’étude RESCUE. »
« Si l’amélioration bilatérale d’acuité visuelle cliniquement
significative observée chez la plupart des patients reste à expliquer,
cela représente sans aucun doute possible un résultat formidable pour
les patients et leurs familles » explique Bernard Gilly,
Directeur Général de GenSight. « Nous allons désormais discuter les
résultats complets avec les autorités réglementaires pour définir
ensemble la meilleure approche pour la mise sur le marché de GS010 dans
le cadre de notre programme de phase III en cours et dans le respect des
délais annoncés. »
L’ensemble des données recueillies et les observations post hoc
seront présentées et discutées lors d’une réunion de leaders d’opinion
qui se tiendra aujourd’hui à New York de 8h30 à 11h00 EST. Des
experts médicaux, notamment des spécialistes investigateurs dans l’étude
ainsi que des leaders d’opinion en neuro-ophtalmologie et ophtalmologie,
présenteront la NOHL et son évolution naturelle, et débattront ensuite
sur les observations de l’étude et leur signification. Lissa Poincenot,
une représentante importante des patients, présentera son point de vue
sur la portée de ces résultats pour les patients et leurs familles.
Cette séance sera clôturée par Bernard Gilly qui présentera la stratégie
réglementaire de la Société et les consultations à venir avec la FDA et
l’EMA pour atteindre son objectif de soumission des dossiers comme prévu
au deuxième trimestre 2019.
La présentation sera retransmise par webcast en direct sur https://www.gensight-biologics.com/fr/2018/05/21/gensight-biologics-kol-evenement-12-juin-2018/.
Les participants physiquement présents ou présents via le webcast
pourront poser des questions. Pour ceux qui ne pourront pas être
présents ou qui ne pourront pas écouter la diffusion en direct, une
rediffusion sera disponible pendant 3 mois sur le site Internet de la
Société.
À propos de GenSight Biologics
GenSight Biologics S.A. (GenSight Biologics) est une société
biopharmaceutique dédiée à la découverte et au développement de
thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies
neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central. Le
portefeuille de recherche de GenSight Biologics s’appuie sur deux
plates-formes technologiques : le ciblage mitochondrial (Mitochondrial
Targeting Sequence, ou MTS) et l’optogénétique, visant à préserver
ou restaurer la vision chez les patients atteints de maladies
neurodégénératives de la rétine. Le candidat médicament le plus avancé
de GenSight Biologics, GS010, est en Phase III pour le traitement de la
neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), une maladie
mitochondriale rare qui conduit à une perte irréversible de la vue chez
les adolescents et les jeunes adultes. En utilisant son approche de
thérapie génique, les candidats médicaments de GenSight Biologics sont
destinés à offrir aux patients une récupération visuelle fonctionnelle
durable après une seule injection intra-vitréenne dans chaque œil.
À propos de GS010
GS010 cible la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), et
s’appuie sur une technologie propriétaire de séquence de ciblage
mitochondrial (MTS), issue des travaux de l’Institut de la Vision,
qui, lorsqu’elle est associée au gène d’intérêt, permet de l’adresser
spécifiquement à l’intérieur de la mitochondrie grâce à un vecteur AAV
(Adeno-Associated Virus). Le gène d’intérêt est ainsi transféré dans la
cellule pour y être exprimé et produire la protéine fonctionnelle, qui
sera acheminée à l’intérieur des mitochondries grâce aux séquences
nucléotidiques spécifiques, afin de restaurer la fonction mitochondriale
déficiente ou manquante.
À propos de la Neuropathie Optique Héréditaire de Leber (NOHL)
La neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) est une maladie
mitochondriale rare, de transmission maternelle, caractérisée par une
dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine et provoquant en
moins d’un an une perte brutale et irréversible de la vision conduisant
généralement à la cécité légale. Ces symptômes apparaissent
principalement chez les adolescents et les jeunes adultes. La NOHL
provoque une perte brutale, soudaine et sans douleur de la vision
centrale dans le 1er œil, puis le 2nd œil est
atteint à son tour, de manière irréversible. 97% des patients présentent
une perte bilatérale de la vision en moins d’un an, et cette perte de
vision est simultanée dans 25% des cas. La NOHL causerait la cécité
visuelle chez environ 1 400 à 1 500 personnes par an aux Etats-Unis et
en Europe.
À propos de RESCUE et REVERSE
RESCUE et REVERSE sont deux études distinctes pivotales de Phase III
randomisées, en double masqué, contrôlées par injection simulée (sham),
conçues pour évaluer l’efficacité d’une injection intravitréenne unique
de GS010 (rAAV2/2-ND4) chez des sujets atteints de la NOHL induite par
la mutation G11778A ND4.
Le critère d’évaluation principal mesurera la différence d’efficacité de
GS010 entre les yeux traités et les yeux non-traités (sham), sur la base
de l’acuité visuelle (Best Corrected Visual Acuity ou BCVA), mesurée à
l’aide de l’échelle ETDRS à 48 semaines après injection. Les scores « Logarithm
of the Minimal Angle of Resolution » des patients, ou LogMAR, qui
sont dérivés du nombre de lettres lues sur l’échelle ETDRS, seront
utilisés à des fins statistiques. Les deux études ont été conçues pour
évaluer une différence statistiquement significative d’au moins 15
lettres ETDRS entre les yeux traités et non-traités (sham),
ajustés de l’acuité visuelle initiale (baseline).
Les critères d’évaluation secondaires incluront l’application de
l’analyse principale aux yeux ayant reçu GS010 et présentant à
l’inclusion la meilleure acuité visuelle initiale (« meilleur œil »),
comparés à ceux ayant reçu la procédure sham, ainsi qu’aux yeux
ayant reçu GS010 et présentant la moins bonne acuité visuelle initiale
(« moins bon œil »), comparés à ceux ayant reçu la procédure sham.
Egalement, une évaluation de la proportion de patients « répondeurs »
sera réalisée, incluant notamment le pourcentage de patients qui
maintiennent leur acuité visuelle (perte de moins de 15 lettres ETDRS),
le pourcentage de patients qui améliorent leur acuité visuelle de 15
lettres ETDRS ou plus, ainsi que le pourcentage de patients présentant
une acuité visuelle finale >20/200, ou 1/10. Les paramètres visuels
mesurés incluront également les champs visuels automatisés, la
tomographie par cohérence optique, ainsi que la sensibilité aux couleurs
et aux contrastes, en plus des mesures de qualité de vie, de
bio-dissémination, et de réponse immunitaire post-injection.
Les études sont actuellement menées en parallèle, chez 37 patients pour
REVERSE et 39 patients pour RESCUE, dans 7 centres aux Etats-Unis, au
Royaume-Uni, en France, en Allemagne et en Italie. Les premiers
résultats à 48 semaines de suivi de RESCUE sont attendus au 3ème
trimestre 2018.
Identifiants ClinicalTrials.gov :
REVERSE: NCT02652780
RESCUE:
NCT02652767
À propos de REFLECT
REFLECT est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,
contrôlée contre placebo visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité
des injections bilatérales de GS010 chez des sujets atteints par la LHON
en raison de la mutation NADH déshydrogénase 4 (ND4).
L’essai prévoit de recruter 90 patients présentant un début de perte de
vision d’une durée d’un an et qui sera mené dans plusieurs centres en
Europe et aux États-Unis.
Dans le bras actif, GS010 sera administré en une seule injection
intravitréenne aux deux yeux de chaque sujet. Dans le bras placebo,
GS010 sera administré en une seule injection intravitréenne au premier
œil affecté, tandis que l’autre œil recevra une injection placebo.
Le critère d’évaluation principal de l’étude REFLECT est la BCVA
signalée dans LogMAR après un an de traitement dans le deuxième œil
affecté / non encore affecté. Le changement par rapport aux valeurs
initiales chez les deuxièmes yeux affectés / non encore affectés
recevant GS010 et le placebo sera la principale réponse d’intérêt. Les
critères d’efficacité secondaires incluent: BCVA reporté dans LogMAR à 2
ans après le traitement dans le deuxième œil affecté / non encore
affecté par rapport au placebo et au premier œil affecté recevant GS010,
PTOM, sensibilité aux couleurs et au contraste et échelles de qualité de
vie. Le premier patient a été traité en mars 2018.
Identifiants ClinicalTrials.gov :
REFLECT: NCT03293524
Contacts
GenSight Biologics
Thomas Gidoin
Directeur
Administratif et Financier
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