Ces résultats ont permis l’approbation de Dysport®
par les agences réglementaires dans le traitement de la spasticité des
membres inférieurs chez l’adulte aux États-Unis en 2017 et dans
certains pays Européens en 2016
PARIS–(BUSINESS WIRE)–Regulatory News:
Ipsen (Euronext : IPN ; ADR : IPSEY) a annoncé aujourd’hui que les
résultats détaillés d’une étude de phase III randomisée, en
double-aveugle contrôlée contre placebo (NCT01249404) ainsi que celle de
la partie doses répétées en ouvert de cette étude (NCT01251367) ont été
publiés dans le dernier numéro de la revue Neurology1,
démontrant l’efficacité et la tolérance de Dysport®
(abobotulinumtoxinA) chez les patients adultes atteints de spasticité
des membres inférieurs à la suite d’un accident vasculaire cérébral ou
d’un traumatisme crânien.
Le 16 juin 2017, les autorités réglementaires américaines (Food and Drug
Administration, FDA) se sont appuyées sur l’étude internationale de
phase III d’enregistrement, pour étendre les indications de Dysport®
dans le traitement de la spasticité des membres supérieurs chez
l’adulte à celle de la spasticité des membres inférieurs, dans le cadre
de la demande supplémentaire de licence de produit biologique
(supplemental Biologics License Application, sBLA). Cette même étude a
permis l’extension d’autorisation de mise sur le marché dans d’autres
marchés clés, notamment au Royaume-Uni et enAllemagne fin 2016, et des
procédures réglementaires sont encore en cours dans d’autres pays.
Ces deux études1 ont démontré l’efficacité et la tolérance de
Dysport® chez les adultes hémiparétiques souffrant de
spasticité des membres inférieurs. Les résultats ont montré que, dans
cette population, une seule injection de Dysport® a permis de
réduire le tonus musculaire. Des injections répétées pendant un an ont
été bien tolérées et ont permis d’améliorer la vitesse de marche et la
probabilité de réussir à marcher au-delà du cadre de l’habitation. Aux
États-Unis, la notice de Dysport® comprend une mise en garde
(boxed warning) qui stipule que les effets de la toxine botulique
peuvent se diffuser en dehors du site d’injection. Voir ci-dessous les
informations importantes de sécurité.
Alexandre Lebeaut, Vice-Président Exécutif, R&D et Chief Scientific
Officer, Ipsen a déclaré : « Les résultats des études de
phase III (en double-aveugle et ouverte) publiés ce mois-ci dans la
revue Neurology soulignent les bénéfices cliniques significatifs obtenus
chez les patients adultes atteints de spasticité des membres inférieurs
ayant reçu plusieurs injections de Dysport®.
Comme cela a été observé chez les patients adultes atteints de
spasticité des membres supérieurs, de nombreux patients ont présenté une
durée de réponse de 12 à 16 semaines et pour certains patients, celle-ci
s’est maintenue jusqu’à 20 semaines. Je tiens à remercier tous
les cliniciens, les patients et leurs familles qui ont participé à ces
études internationales. »
Le Professeur Jean-Michel Gracies, Neuroréhabilitation, Neurologie &
Neurophysiologie, Chef du département de neuroréhabilitation, Groupe
Hospitalier Albert CHENEVIER – Henri MONDOR (Créteil, France) a
indiqué : « Cette publication dans la revue Neurology démontre
tant l’efficacité de Dysport® à court-terme
pour améliorer le tonus musculaire des patients adultes atteints de
spasticité des membres inférieurs, que les améliorations à long-terme
après des administrations répétées. Dysport® a
permis d’améliorer notamment la vitesse de marche de ces
patients. »
À propos de l’étude de phase III chez des adultes atteints de
spasticité des membres inférieurs traités par Dysport®
L’étude de phase III multicentrique, prospective, en double-aveugle,
randomisée, contrôlée contre placebo (NCT012494041), dont
Ipsen a été le promoteur, a évalué l’efficacité et la tolérance de
Dysport® dans le traitement de la spasticité des membres
inférieurs sur une population de 381 patients adultes (253 traités par
Dysport® et 128 par placebo). Les patients présentaient une
spasticité des membres inférieurs (score sur l’échelle modifiée
d’Ashworth [MAS] ≥2 au niveau de l’articulation de la cheville touchée
pour les patients n’ayant jamais reçu de toxine botulique ou un score
MAS ≥3 au niveau de l’articulation de la cheville touchée pour les
patients traités par injection de toxine botulique au moins quatre mois
après la dernière injection de toxine botulique dans le membre inférieur
affecté) et qui avaient été victimes d’un AVC ou d’un traumatisme
crânien au moins six mois avant l’inclusion.
Les patients ont été randomisés dans un groupe recevant Dysport® 1
000 unités (N=125), Dysport® 1 500 unités (N=128) ou placebo
(N=128) administré par injection intramusculaire dans les muscles du
complexe soléaire-gastrocnémien (CSG) situés dans le mollet. Dans
l’étude, une injection était effectuée dans au moins un autre muscle du
membre inférieur, déterminé en fonction du tableau clinique. Ces muscles
étaient entre autres le muscle tibial postérieur, le long fléchisseur
commun des orteils et/ou le long fléchisseur du gros orteil.2
Une amélioration de l’évolution moyenne du score MAS a été observée au
niveau de l’articulation de la cheville entre l’inclusion et la semaine
4 [différence des moyennes des moindres carrés par rapport au placebo :
-0,5 pour le placebo, -0,6 pour Dysport® 1 000 unités et
-0,8 pour Dysport® 1 500 unités (p<0,05)].
L’étude a conclu que Dysport® 1 500 unités en injection
permettait d’obtenir une amélioration statistiquement significative du
tonus musculaire et de la spasticité au niveau de la cheville. La
majorité des patients de l’étude ont répondu au traitement pendant 12 à
16 semaines, tandis qu’une durée de réponse plus longue
(approximativement 20 semaines) a été observée chez certains patients.
Le degré et le profil de spasticité musculaire au moment de la nouvelle
injection ont pu nécessiter de modifier la dose de Dysport® et
les muscles à injecterLes injections de Dysport® devaient
être effectuées lorsque l’effet de la précédente injection avait
diminué, mais pas moins de 12 semaines après la précédente injection.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥5 % et plus fréquents que
dans le groupe placebo) chez des adultes atteints de spasticité des
membres inférieurs ont été : des chutes, une faiblesse musculaire et des
douleurs dans les extrémités.
À propos de l’étude de phase III ouverte sur des adultes
atteints de spasticité des membres inférieurs traités par Dysport®
L’étude de phase III (NCT01251367) était une étude d’extension sur
plusieurs cycles, multicentrique, prospective, ouverte de l’étude en
double-aveugle. Le critère d’évaluation principal de l’étude ouverte
était la tolérance à long-terme. L’efficacité à long-terme était un
critère d’évaluation secondaire.
Pendant le premier cycle de traitement de l’étude ouverte, tous les
participants ont reçu Dysport® 1 500 unités, sauf ceux ayant
présenté des effets secondaires liés au traitement (TEAE) pendant la
phase en double-aveugle où ils ont été traités par Dysport®
1 000 unités. Pour les cycles suivants, Dysport®
1 000 U ou 1 500 U a été administré selon la décision de l’investigateur.
Pendant toute l’étude ouverte, le profil de tolérance de Dysport®
est resté constant. L’incidence des TEAE a diminué au fil des cycles de
traitement avec les deux doses de Dysport®. La plupart des
TEAE ont été d’intensité légère à modérée. Au total, 19 patients ont
arrêté l’étude en raison de TEAE, dont 11 ont été attribués au
traitement. Sur l’ensemble des cycles de traitement, 11 % des
participants ont ressenti des effets indésirables graves (SAE).
Deux décès ont été observés dans le groupe Dysport®
1 500 unités : 1 suicide et 1 insuffisance respiratoire. Aucun n’a été
attribué au traitement.
Dysport® a été efficace lors des cycles de réadministration.
Les améliorations du tonus musculaire observées pendant l’étude en
double-aveugle sont restées stables à partir du cycle 2, avec une
évolution de -0,9 depuis l’inclusion pour le score MAS dans le GSC et de
-1,1 pour le score MAS dans le muscle soléaire (doses de Dysport® combinées).
Les scores de l’évaluation globale par le médecin (PGA) ont continué à
s’améliorer avec les réadministrations, pour atteindre 1,9 à la semaine
4 du cycle 4. De plus, les participants ont présenté des améliorations
de la fonction active évaluée par le test de la vitesse confortable de
marche pieds nus sur 10 mètres. La vitesse de marche a augmenté à mesure
des cycles de traitement répétés par Dysport®, pour atteindre
une amélioration depuis l’inclusion de l’étude en double-aveugle de
25,35 % (intervalle de confiance à 95 % 17,48–33,21) à la semaine 4 du
cycle 4.
Bien que la majorité des patients de chaque cycle ouvert ait été
retraitée à la semaine 12, nombreux sont ceux dont les résultats ont été
durables et qui n’ont été retraités qu’à la semaine 16, voire
ultérieurement.
À propos de Dysport®
Dysport® est une forme injectable de la neurotoxine botulique
de type A (BonT-A), substance provenant de la bactérie Clostridium
produisant la BoNT-A qui bloque la transmission efficace des impulsions
nerveuses et réduit ainsi les contractions musculaires. Le produit est
fourni sous forme de poudre lyophilisée. Au 31 décembre 2016, Dysport®
bénéficiait d’une autorisation de mise sur le marché dans plus de
80 pays.
INDICATIONS ET INFORMATIONS DE SÉCURITÉ IMPORTANTES pour les
États-Unis
INDICATIONS
Dysport® (abobotulinumtoxinA) Injection est indiqué
dans le traitement :
- des adultes présentant une dystonie cervicale
- de la spasticité chez les patients adultes
-
de la spasticité des membres inférieurs chez les enfants à partir de
2 ans
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INFORMATIONS DE SÉCURITÉ IMPORTANTES |
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Mise en garde : diffusion à distance des effets de la toxine |
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Des rapports post-commercialisation indiquent que les effets de |
Contre-indications
Dysport® est contre-indiqué chez les patients ayant une
hypersensibilité connue à toute préparation à base de toxine botulique
ou à l’un des composants ; ou en cas d’infection au niveau du ou des
sites d’injection proposés ; ou chez les patients allergiques aux
protéines de lait de vache. Des réactions d’hypersensibilité, notamment
une anaphylaxie, ont été rapportées.
Mises en garde et précautions d’emploi
Absence d’interchangeabilité entre les produits à base de toxine
botulique
Les unités de Dysport® sont spécifiques à la préparation et à
la méthode de dosage utilisées. Elles ne sont pas interchangeables avec
d’autres préparations à base de toxine botulique. Par conséquent, les
unités définissant l’activité biologique de Dysport® ne
peuvent être comparées à des unités de tout autre produit à base de
toxine botulique, ou converties dans ces unités, évaluées avec toute
autre méthode de dosage spécifique.
Dysphagie et difficultés de respiration
Le traitement par Dysport® et les autres produits à base de
toxine botulique peut donner lieu à des difficultés de déglutition ou de
respiration. Les patients souffrant déjà de difficultés de déglutition
ou de respiration peuvent être plus exposés à ces complications. Dans la
plupart des cas, ces difficultés résultent de l’affaiblissement des
muscles dans la zone de l’injection ayant un rôle dans la respiration ou
la déglutition. En cas d’apparition d’effets indésirables distants,
d’autres muscles respiratoires peuvent être atteints. Des décès
résultant d’une complication de dysphagie sévère ont été signalés après
un traitement par toxine botulique. La dysphagie peut durer plusieurs
semaines et nécessiter l’utilisation d’une sonde gastrique pour
maintenir une alimentation et une hydratation adéquates. Une pneumonie
d’aspiration peut résulter d’une dysphagie sévère et constitue un risque
important lors du traitement de patients chez qui la fonction de
déglutition ou de respiration est déjà compromise. Les patients traités
par toxine botulique peuvent nécessiter une assistance médicale
immédiate en cas d’apparition de difficultés de déglutition, d’élocution
ou de respiration. Ces réactions peuvent survenir dans un intervalle
allant de quelques heures à quelques semaines suivant l’injection de
toxine botulique.
Troubles neuromusculaires préexistants
Les individus atteints de maladies neuropathiques motrices
périphériques, de sclérose latérale amyotrophique ou de troubles de la
jonction neuromusculaire (par ex., myasthénie grave ou syndrome de
Lambert-Eaton) doivent être étroitement surveillés en cas
d’administration de toxine botulique. Les patients atteints de troubles
neuromusculaires peuvent présenter un risque accru d’effets cliniquement
significatifs, notamment dysphagie sévère et atteinte respiratoire, à
des doses classiques de Dysport®.
Albumine humaine et transmission de maladies virales
Le produit contient de l’albumine, un dérivé du sang humain. Compte tenu
des processus de sélection des donneurs et de fabrication des produits,
le risque de transmission de maladies virales et d’une variante de la
maladie de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) est très faible. Il existe un risque
théorique de transmission de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJD), mais
si ce risque existait réellement, le risque de transmission serait
également considéré comme très faible. Aucun cas de transmission de
maladies virales, de CJD ou de vCJD n’a encore été identifié pour
l’albumine autorisée ou pour l’albumine contenue dans d’autres produits
autorisés.
Réaction immunitaire intradermique
La possibilité d’une réaction immunitaire en cas d’injection
intradermique n’est pas établie. La tolérance de Dysport®
pour le traitement de l’hyperhidrose n’a pas été établie. Dysport®
n’est autorisé qu’en injection intramusculaire.
Effets indésirables les plus fréquents
Adultes atteints de spasticité des membres supérieurs (≥2 % et
plus fréquents que dans le groupe placebo) : rhinopharyngite, infection
urinaire, faiblesse musculaire, douleur musculosquelettique, vertiges,
chutes et dépression.
Adultes atteints de spasticité des membres inférieurs (≥ 5 % et
plus fréquents que dans le groupe placebo) : chutes, faiblesse
musculaire et douleurs dans les extrémités.
Adultes atteints de dystonie cervicale (≥5 % et plus fréquents
que dans le groupe placebo) : faiblesse musculaire, dysphagie,
sécheresse buccale, gêne au site d’injection, fatigue, maux de tête,
douleur musculosquelettique, dysphonie, douleur au site d’injection et
troubles oculaires.
Patients pédiatriques atteints de spasticité des membres inférieurs
(≥10 % et plus fréquents que dans le groupe placebo) : infection des
voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, grippe, pharyngite,
toux et pyrexie.
Interactions médicamenteuses
L’administration concomitante de Dysport® et
d’aminoglycosides ou d’autres agents interférant avec la transmission
neuromusculaire (par ex., agents de type curare) ou de myorelaxants,
doit faire l’objet d’une surveillance étroite en raison du renforcement
possible de l’effet de la toxine botulique. L’utilisation
d’anticholinergiques après l’administration de Dysport® peut
renforcer les effets anticholinergiques systémiques, tels que la vision
trouble. L’effet de l’administration de différentes neurotoxines
botuliques simultanément ou en l’espace de quelques mois est inconnu.
Une faiblesse musculaire excessive peut être exacerbée par une autre
administration de toxine botulique avant que les effets d’une précédente
administration de toxine botulique ne se soient estompés. Une faiblesse
musculaire excessive peut être également exagérée par l’administration
d’un myorelaxant avant ou après l’administration de Dysport®.
Utilisation chez la femme enceinte
Sur la base des études chez l’animal, Dysport® peut
représenter un danger pour le fœtus. Il n’existe pas d’études adéquates
et bien contrôlées chez des femmes enceintes. Dysport® ne
doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice clinique
potentiel est évalué au regard du risque potentiel pour le fœtus.
Usage pédiatrique
Sur la base des études chez l’animal, Dysport® peut provoquer
une atrophie des muscles injectés et adjacents ; une baisse de la
croissance, de la longueur et de la teneur minérale des os ; une
maturation sexuelle retardée ; et une diminution de la fertilité.
Usage gériatrique
En général, les patients âgés doivent être surveillés pour évaluer leur
tolérabilité à Dysport®, en raison de la fréquence accrue de maladie
concomitante et d’autre traitement médicamenteux. Le pourcentage de
chutes et d’asthénie est plus élevé chez les sujets de 65 ans et plus
traités par Dysport® pour une spasticité des membres
inférieurs que chez les patients plus jeunes (10 % versus 6 % et 4 %
versus 2 %, respectivement).
Pour signaler TOUT EFFET INDÉSIRABLE SUSPECTÉ ou une réclamation
concernant le produit aux États-Unis, contactez Ipsen au
+1-855-463-5127. Vous pouvez également signaler TOUT EFFET INDÉSIRABLE
SUSPECTÉ à la FDA au 1-800-FDA-1088 ou sur www.fda.gov/medwatch.
Veuillez consulter la notice
complète, incluant la mise en garde et le guide
d’administration.
À propos de la spasticité
La spasticité est une pathologie qui se caractérise par une augmentation
anormale de la tonicité ou de la raideur musculaire dans un ou plusieurs
muscles, pouvant interférer avec les mouvements. La spasticité est
généralement due à des lésions des voies nerveuses dans le cerveau ou la
moelle épinière, qui contrôlent les mouvements musculaires. Elle peut
être associée à une infirmité motrice cérébrale, à une lésion
médullaire, à une sclérose en plaques, à un accident vasculaire cérébral
ou à un traumatisme crânien.3 Chez les adultes, environ un
patient sur trois victime d’un AVC, un patient sur trois victime d’une
lésion médullaire, un patient sur six victime d’un traumatisme crânien
et deux patients sur trois atteints de sclérose en plaques (MS) vont
développer une spasticité des membres inférieurs.4,5
La spasticité des membres inférieurs touche généralement les muscles du
complexe soléaire-gastrocnémien situés dans le mollet.6,7 Lors
de la marche, ces muscles du mollet permettent de soulever le talon du
sol.6 Les symptômes de la spasticité peuvent comprendre une
hypertonie musculaire, des contractions musculaires rapides, une
exagération des réflexes tendineux profonds et/ou des spasmes
musculaires. Le degré de spasticité peut aller d’une raideur musculaire
modérée à des spasmes musculaires sévères, douloureux et incontrôlables.3
À propos d’Ipsen
Ipsen est un groupe biopharmaceutique mondial de spécialité focalisé sur
l’innovation et la médecine de spécialité. Le groupe développe et
commercialise des médicaments innovants dans trois domaines
thérapeutiques ciblés – l’oncologie, les neurosciences et les maladies
rares. L’engagement d’Ipsen en oncologie est illustré par son
portefeuille croissant de thérapies visant à améliorer la vie des
patients souffrant de cancers de la prostate, de tumeurs
neuroendocrines, de cancers du rein et du pancréas. Ipsen bénéficie
également d’une présence significative en santé familiale. Avec un
chiffre d’affaires de près de 1,6 milliards d’euros en 2016, Ipsen
commercialise plus de 20 médicaments dans plus de 115 pays, avec une
présence commerciale directe dans plus de 30 pays. La R&D d’Ipsen est
focalisée sur ses plateformes technologiques différenciées et innovantes
situées au cœur des clusters mondiaux de la recherche biotechnologique
ou en sciences de la vie (Paris-Saclay, France ; Oxford, UK ; Cambridge,
US). Le Groupe rassemble environ 5 100 collaborateurs dans le monde.
Ipsen est coté à Paris (Euronext: IPN) et aux Etats-Unis à travers un
programme d’American Depositary Receipt (ADR: IPSEY) sponsorisé de
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Avertissement Ipsen
Les déclarations prospectives et les objectifs contenus dans cette
présentation sont basés sur la stratégie et les hypothèses actuelles de
la Direction. Ces déclarations et objectifs dépendent de risques connus
ou non, et d’éléments aléatoires qui peuvent entraîner une divergence
significative entre les résultats, performances ou événements effectifs
et ceux envisagés dans ce communiqué. Ces risques et éléments aléatoires
pourraient affecter la capacité du Groupe à atteindre ses objectifs
financiers qui sont basés sur des conditions macroéconomiques
raisonnables, provenant de l’information disponible à ce jour.
L’utilisation des termes » croit « , » envisage » et » prévoit » ou
d’expressions similaires a pour but d’identifier des déclarations
prévisionnelles, notamment les attentes du Groupe quant aux événements
futurs, y compris les soumissions et décisions réglementaires. De plus,
les prévisions mentionnées dans ce document sont établies en dehors
d’éventuelles opérations futures de croissance externe qui pourraient
venir modifier ces paramètres. Ces prévisions sont notamment fondées sur
des données et hypothèses considérées comme raisonnables par le Groupe
et dépendent de circonstances ou de faits susceptibles de se produire à
l’avenir et dont certains échappent au contrôle du Groupe, et non pas
exclusivement de données historiques. Les résultats réels pourraient
s’avérer substantiellement différents de ces objectifs compte tenu de la
matérialisation de certains risques ou incertitudes, et notamment qu’un
nouveau produit peut paraître prometteur au cours d’une phase
préparatoire de développement ou après des essais cliniques, mais n’être
jamais commercialisé ou ne pas atteindre ses objectifs commerciaux,
notamment pour des raisons réglementaires ou concurrentielles. Le Groupe
doit faire face ou est susceptible d’avoir à faire face à la concurrence
des produits génériques qui pourrait se traduire par des pertes de parts
de marché.
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