– Les résultats de cette étude ont constitué la base des demandes d‘autorisation
de mise sur le marché aux États-Unis et dans l’Union
européenne de CABOMETYX® pour le carcinome hépatocellulaire (HCC) avancé
préalablement traité –
PARIS–(BUSINESS WIRE)–Regulatory News:
Ipsen (Euronext: IPN ; ADR : IPSEY) a annoncé aujourd’hui que le New
England Journal of Medicine (NEJM) a publié les résultats de
l’étude pivotale de phase 3 CELESTIAL sur le cabozantinib chez les
patients atteints d’un HCC avancé préalablement traité.1 Les
données, initialement présentées au Symposium de l’American Society
of Clinical Oncology sur les cancers gastro-intestinaux (ASCO-GI) en
janvier 2018, démontrent que le cabozantinib a permis d’obtenir une
amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de
la survie globale (OS) en comparaison au placebo.
« Les patients atteints de cette forme de cancer du foie avancé ont
des options thérapeutiques très limitées une fois que leur maladie
évolue après traitement par sorafénib », a déclaré Ghassan
K. Abou-Alfa, M.D. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York et
investigateur principal sur l’étude CELESTIAL. « Ces résultats
suggèrent que, s’il est approuvé, le cabozantinib pourrait
devenir une alternative non négligeable dans les propositions de
traitement pouvant contribuer à ralentir la progression de la maladie
et, surtout, à améliorer la survie de ces patients. »
« Les patients atteints d’un HCC avancé ont un très mauvais
pronostic et des options thérapeutiques limitées. Compte tenu de la
prévalence mondiale du HCC avancé, il est urgent de proposer de
nouvelles options thérapeutiques à ces patients », a ajouté Lorenza
Rimassa M.D., directrice adjointe de l’unité d’oncologie médicale du
Humanitas Cancer Center de l’hôpital de Milan. « Les bénéfices
cliniquement significatifs en termes de survie globale et de survie sans
progression démontrés dans l‘étude CELESTIAL chez les patients
ayant reçu un à deux traitements antérieurs suggèrent que le
cabozantinib pourrait devenir (une fois approuvé) une nouvelle
alternative importante dans l’éventail des traitements pour cette
population de patients. »
Ipsen a reçu la validation par l’Agence européenne des médicaments (EMA)
en mars 2018 du dépôt de la demande de nouvelle indication de CABOMETYX®
pour les patients préalablement traités atteints d’un HCC avancé. Le
partenaire d’Ipsen, Exelixis, a annoncé en mai 2018 que les autorités
réglementaires américaines (Food and Drug Administration, FDA) avaient
accepté le dépôt de sa demande de nouvelle indication (Supplemental New
Drug Application, sNDA) pour les comprimés de CABOMETYX®
(cabozantinib) pour les patients préalablement traités atteints d’un HCC
avancé. La date d’entrée en vigueur du Prescription Drug User Fee Act
pour cette demande est le 14 janvier 2019.
« La publication cette semaine des données de l’étude de phase 3
CELESTIAL dans le New England Journal of Medicine (NEJM) confirme l’importance
médicale de ces résultats pour le traitement des patients atteints d’un
cancer avancé du foie », a déclaré le Docteur Alexandre
Lebeaut, Vice-Président Exécutif, Recherche & Développement et Chief
Scientific Officer, Ipsen. « En collaboration avec notre partenaire
Exelixis nous voulons continuer sans relâche à étendre les bénéfices
cliniques du cabozantinib dans le traitement des tumeurs solides, afin
de répondre aux besoins médicaux non satisfaits.»
La survie globale médiane dans l’étude CELESTIAL était de 10,2 mois avec
le cabozantinib, contre 8,0 mois avec le placebo (HR 0,76, IC 95 %
0,63-0,92, p = 0,0049). La survie sans progression (PFS) médiane a plus
que doublé, avec 5,2 mois avec le cabozantinib, et 1,9 mois avec le
placebo (HR 0,44, IC 95 % 0,36-0,52, p = 0,0001). Le taux de réponse
objective selon RECIST 1.1 était de 4 % avec le cabozantinib et de 0,4 %
avec le placebo (p = 0,0086). Le contrôle de la maladie (réponse
partielle ou maladie stable) a été atteint chez 64 % des patients dans
le groupe cabozantinib contre 33 % des patients dans le groupe placebo.
Dans une analyse de sous-groupe de patients précédemment traités
uniquement par sorafénib pour le HCC avancé, (70% des patients de
l’étude), la survie globale médiane était de 11,3 mois avec le
cabozantinib contre 7,2 mois avec le placebo (HR 0,70, IC 95 %
0,55-0,88). La survie sans progression médiane (Median PFS) dans le
sous-groupe était de 5,5 mois avec le cabozantinib, contre 1,9 mois avec
le placebo (HR 0,40, IC 95 % 0,32-0,50).
Les événements indésirables concordaient avec le profil de tolérance
connu du cabozantinib. Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les
plus fréquents (≥ 10 %) dans le groupe cabozantinib par rapport au
groupe placebo ont été l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (17 % contre
0 %), l’hypertension (16 % contre 2 %), l’augmentation de l’aspartate
aminotransférase (12 % contre 7 %), la fatigue (10 % contre 4 %) et la
diarrhée (10 % contre 2 %). Des événements indésirables de grade 5 liés
au traitement sont survenus chez six patients du groupe cabozantinib
(insuffisance hépatique, fistule broncho-œsophagienne, thrombose de la
veine porte, hémorragie digestive haute, embolie pulmonaire et syndrome
hépatorénal) et chez un patient du groupe placebo (insuffisance
hépatique). Seize pour cent des patients du groupe cabozantinib et trois
pour cent des patients du groupe placebo ont arrêté le traitement en
raison d’évènements indésirables liés au traitement.
À propos de CELESTIAL
CELESTIAL est une étude randomisée, en double aveugle contre placebo
avec le cabozantinib chez des patients atteints de HCC avancé, menée
dans plus de 100 sites de 19 pays. L’étude a été conçue pour recruter
760 patients atteints de HCC avancé précédemment traités par sorafénib
et ayant éventuellement reçu jusqu’à deux traitements anticancéreux
systémiques antérieurs pour le HCC avancé et présentant une fonction
hépatique adéquate. Le recrutement de l’étude a été finalisé en
septembre 2017. Les patients ont été randomisés 2:1 pour recevoir
cabozantinib 60 mg une fois par jour ou le placebo. Ils ont été
stratifiés en fonction de l’étiologie de la maladie (hépatite C,
hépatite B ou autre), de la région géographique (Asie versus autres
régions) et de la présence d’une extension extra-hépatique et/ou d’une
invasion macrovasculaire (oui/non). Aucun cross-over n’a été autorisé
entre les groupes de traitement durant la période en aveugle.
Le critère d’évaluation principal de l’étude est la survie globale (OS)
; les critères d’évaluation secondaires comprennent le taux de réponse
objective et la survie sans progression. Les critères d’évaluation
exploratoires comprennent les résultats rapportés par les patients
(Patient Reported Outcomes), les biomarqueurs et la tolérance.
Compte tenu des données cliniques issues de diverses études publiées
concernant le traitement de deuxième ligne du HCC avancé les hypothèses
statistiques de l’étude CELESTIAL pour le critère d’évaluation principal
(survie globale) ont postulé une OS médiane de 8,2 mois pour le groupe
placebo. Un total de 621 événements fournissent à l’étude une puissance
de 90 % pour détecter une augmentation de 32% de l’OS médiane (HR =
0,76) au moment de l’analyse finale. Deux analyses intermédiaires ont
été prévues et réalisées au seuil des 50 % et 75 % des 621 événements
prévus.
CELESTIAL a atteint son critère d’évaluation principal de survie
globale, le cabozantinib ayant permis d’obtenir une amélioration
statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie
globale médiane en comparaison au placebo chez des patients atteints
d’un carcinome hépatocellulaire (HCC) avancé. Le comité indépendant de
contrôle des données de l’étude a estimé que l’étude avait prouvé son
efficacité et qu’elle pouvait être close, à l’issue de la seconde
analyse intérimaire. Le profil de tolérance du cabozantinib dans l’étude
est conforme à celui déjà établi.
À propos du HCC
Le carcinome hépatocellulaire (HCC) avancé est la forme la plus courante
de cancer du foie chez l’adulte.2 L’origine de la maladie se
situe au niveau des cellules appelées hépatocytes qui se trouvent dans
le foie. Avec près de 800 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année,
le HCC est le sixième cancer le plus répandu et la seconde cause de
décès liés au cancer au niveau mondial.3,4 Selon les données
de GLOBOSCAN, il est estimé que près de 60 000 nouveaux patients seront
diagnostiqués d’un cancer du foie en 2020, dans l’Union européenne
(EU-28).5 En l’absence de traitement, la survie des patients
atteints de la forme avancée de la maladie est en général entre 4 et 8
mois.6
À propos de CABOMETYX® (cabozantinib)
CABOMETYX® est une petite molécule inhibant des
récepteurs, notamment VEGFR, MET et AXL, administrée par voie orale.
Dans les modèles précliniques, le cabozantinib a permis d’inhiber
l’activité de ces récepteurs, impliqués dans le fonctionnement
cellulaire normal et les processus pathologiques tels que l’angiogénèse,
l’invasivité et les métastases tumorales, et la résistance au médicament.
En février 2016, Exelixis et Ipsen ont annoncé la signature d’un accord
exclusif de licence pour la commercialisation et le développement du
cabozantinib, hors États-Unis, Canada et Japon. Cet accord a été modifié
en décembre 2016 pour inclure les droits de commercialisation pour Ipsen
au Canada.
Le 25 avril 2016, la FDA a approuvé CABOMETYX® en
comprimés, pour le traitement des patients atteints d’un cancer du rein
avancé ayant déjà reçu un traitement anti-angiogénique.
Le 9 septembre 2016, la Commission européenne a approuvé CABOMETYX®
en comprimés, dans le traitement du cancer du rein (RCC) avancé de
l’adulte ayant reçu au préalable une thérapie ciblant le facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) dans l’Union européenne,
en Norvège et en Islande. CABOMETYX® est
disponible en doses de 20 mg, 40 mg ou 60 mg. La dose recommandée est de
60 mg par voie orale, une fois par jour.
Le 19 décembre 2017, Exelixis a reçu l’accord des autorités
réglementaires américaines (Food and Drug Administration, FDA) pour
étendre l’indication de CABOMETYX® pour le traitement
en première ligne du cancer du rein (RCC) avancé.
Le cabozantinib n’est pas autorisé pour le traitement du carcinome
hépatocellulaire avancé.
À propos d’Ipsen
Ipsen est un groupe biopharmaceutique de spécialité international
focalisé sur l’innovation et la médecine de spécialité. Le groupe
développe et commercialise des médicaments innovants dans trois domaines
thérapeutiques ciblés : l’oncologie, les neurosciences et les maladies
rares. L’engagement d’Ipsen en oncologie est illustré par son
portefeuille croissant de thérapies visant à améliorer la vie des
patients souffrant de cancers de la prostate, de tumeurs
neuroendocrines, de cancers du rein et du pancréas. Ipsen bénéficie
également d’une présence significative en santé familiale. Avec un
chiffre d’affaires de plus de 1,9 milliards d’euros en 2017, Ipsen
commercialise plus de 20 médicaments dans plus de 115 pays, avec une
présence commerciale directe dans plus de 30 pays. La R&D d’Ipsen est
focalisée sur ses plateformes technologiques différenciées et innovantes
situées au cœur des clusters mondiaux de la recherche biotechnologique
ou en sciences du vivant (Paris-Saclay, France ; Oxford, UK ; Cambridge,
US). Le Groupe rassemble plus de 5 400 collaborateurs dans le monde.
Ipsen est coté à Paris (Euronext : IPN) et aux États-Unis à travers un
programme d’American Depositary Receipt (ADR : IPSEY) sponsorisé de
niveau I. Pour plus d’informations sur Ipsen, consultez www.ipsen.com
Avertissement Ipsen
Les déclarations prospectives et les objectifs contenus dans cette
présentation sont basés sur la stratégie et les hypothèses actuelles de
la Direction. Ces déclarations et objectifs dépendent de risques connus
ou non, et d’éléments aléatoires qui peuvent entraîner une divergence
significative entre les résultats, performances ou événements effectifs
et ceux envisagés dans ce communiqué. Ces risques et éléments aléatoires
pourraient affecter la capacité du Groupe à atteindre ses objectifs
financiers qui sont basés sur des conditions macroéconomiques
raisonnables, provenant de l’information disponible à ce jour.
L’utilisation des termes « croit », « envisage » et « prévoit » ou
d’expressions similaires a pour but d’identifier des déclarations
prévisionnelles, notamment les attentes du Groupe quant aux événements
futurs, y compris les soumissions et décisions réglementaires. De plus,
les prévisions mentionnées dans ce document sont établies en dehors
d’éventuelles opérations futures de croissance externe qui pourraient
venir modifier ces paramètres. Ces prévisions sont notamment fondées sur
des données et hypothèses considérées comme raisonnables par le Groupe
et dépendent de circonstances ou de faits susceptibles de se produire à
l’avenir et dont certains échappent au contrôle du Groupe, et non pas
exclusivement de données historiques Les résultats réels pourraient
s’avérer substantiellement différents de ces objectifs compte tenu de la
matérialisation de certains risques ou incertitudes, et notamment qu’un
nouveau produit peut paraître prometteur au cours d’une phase
préparatoire de développement ou après des essais cliniques, mais n’être
jamais commercialisé ou ne pas atteindre ses objectifs commerciaux,
notamment pour des raisons réglementaires ou concurrentielles. Le Groupe
doit faire face ou est susceptible d’avoir à faire face à la concurrence
des produits génériques qui pourrait se traduire par des pertes de parts
de marché. En outre, le processus de recherche et de développement
comprend plusieurs étapes et, lors de chaque étape, le risque est
important que le Groupe ne parvienne pas à atteindre ses objectifs et
qu’il soit conduit à renoncer à poursuivre ses efforts sur un produit
dans lequel il a investi des sommes significatives. Aussi, le Groupe ne
peut être certain que des résultats favorables obtenus lors des essais
pré-cliniques seront confirmés ultérieurement lors des essais cliniques
ou que les résultats des essais cliniques seront suffisants pour
démontrer le caractère sûr et efficace du produit concerné. Il ne
saurait être garanti qu’un produit recevra les homologations nécessaires
ou qu’il atteindra ses objectifs commerciaux. Les résultats réels
pourraient être sensiblement différents de ceux annoncés dans les
déclarations prévisionnelles si les hypothèses sous-jacentes s’avèrent
inexactes ou si certains risques ou incertitudes se matérialisent. Les
autres risques et incertitudes comprennent, sans toutefois s’y limiter,
la situation générale du secteur et la concurrence ; les facteurs
économiques généraux, y compris les fluctuations du taux d’intérêt et du
taux de change ; l’incidence de la réglementation de l’industrie
pharmaceutique et de la législation en matière de soins de santé ; les
tendances mondiales à l’égard de la maîtrise des coûts en matière de
soins de santé ; les avancées technologiques, les nouveaux produits et
les brevets obtenus par la concurrence ; les problèmes inhérents au
développement de nouveaux produits, notamment l’obtention d’une
homologation ; la capacité du Groupe à prévoir avec précision les
futures conditions du marché ; les difficultés ou délais de production ;
l’instabilité financière de l’économie internationale et le risque
souverain ; la dépendance à l’égard de l’efficacité des brevets du
Groupe et autres protections concernant les produits novateurs ; et le
risque de litiges, notamment des litiges en matière de brevets et/ou des
recours réglementaires. Le Groupe dépend également de tierces parties
pour le développement et la commercialisation de ses produits, qui
pourraient potentiellement générer des redevances substantielles ; ces
partenaires pourraient agir de telle manière que cela pourrait avoir un
impact négatif sur les activités du Groupe ainsi que sur ses résultats
financiers. Le Groupe ne peut être certain que ses partenaires tiendront
leurs engagements. À ce titre, le Groupe pourrait ne pas être en mesure
de bénéficier de ces accords. Une défaillance d’un de ses partenaires
pourrait engendrer une baisse imprévue de revenus. De telles situations
pourraient avoir un impact négatif sur l’activité du Groupe, sa
situation financière ou ses résultats. Sous réserve des dispositions
légales en vigueur, le Groupe ne prend aucun engagement de mettre à jour
ou de réviser les déclarations prospectives ou objectifs visés dans le
présent communiqué afin de refléter les changements qui interviendraient
sur les événements, situations, hypothèses ou circonstances sur lesquels
ces déclarations sont basées. L’activité du Groupe est soumise à des
facteurs de risques qui sont décrits dans ses documents d’information
enregistrés auprès de l’Autorité des Marchés Financiers.
Les risques et incertitudes présentés ne sont pas les seuls auxquels le
Groupe doit faire face et le lecteur est invité à prendre connaissance
du Document de Référence 2016 du Groupe disponible sur son site web (www.ipsen.com).
Références :
1. Abou-Alfa, G, Meyer T, Cheng AL, et al. Cabozantinib in patients with
advanced and progressinig hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2018.
2.
McGlynn KA, London WT. The Global Epidemiology of Hepatocellular
Carcinoma, Present and Future. Clinics in liver disease.
2011;15(2):223-x. doi:10.1016/j.cld.2011.03.006.
3. Ferlay J,
Soerjomataram I, Dikshit R, et al: Cancer incidence and mortality
worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J
Cancer 136:E359-86, 2015
4. GLOBOCAN International Agency for
Research on Cancer (IARC). Available at: http://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers?cancer=7&type=0&sex=0
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GLOBOCAN International Agency for Research on Cancer (IARC). Available
at: http://globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspx
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Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii41–vii48, 2012
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