La combinaison du daratumumab avec un traitement standard contre le myélome multiple a induit des réactions profondes et durables chez des patients réfractaires ou en rechute

Résultats présentés lors de la 57^ème réunion
et exposition annuelle de la Société américaine d’hématologie :

• 72 pour cent des patients atteints de myélome multiple réfractaire
  ou en rechute ayant reçu un traitement combiné au daratumumab, n’ont
  pas vu leur maladie évoluer ou n’ont pas fait de rechute après 18 mois
  de traitement (GEN 503)
• Le daratumumab combiné au pomalidomide et à la dexaméthasone a
  produit des effets rapides, profonds et durables chez des patients
  atteints de myélome multiple réfractaire ou en rechute, ayant reçu au
  moins deux (valeur médiane 3,5) lignes de traitement préalables,
  incluant au moins deux cycles consécutifs de lénalidomide et de
  bortezomib, et qui se sont révélés réfractaires à leur dernière ligne
  de traitement (MMY1001 Phase1b)
• Le daratumumab en monothérapie a révélé une durée de survie médiane
  globale de 20 mois chez des patients atteints de myélome multiple
  réfractaire ou en rechute lourdement prétraités et ayant épuisé les
  autres options de traitement autorisées. Une réaction au minimum
  partielle a été obtenue chez 31 pour cent des patients, et on a
  constaté au minimum une stabilisation de la maladie chez 83 pour cent
  d’entre eux (GEN 501 & MMY2002)

BEERSE, Belgique–(BUSINESS WIRE)–Janssen-Cilag International NV a annoncé la publication de nouvelles
données relatives à l’étude expérimentale en cours GEN503 de phase 1/2
montrant que le daratumumab, un anticorps monoclonal humanisé anti-CD38,
pris en combinaison avec du lénalidomide et de la dexaméthasone, avait
permis d’obtenir un taux de réponse global (TRG) de 81 pour cent chez
des patients atteints de myélome multiple réfractaire ou en rechute à
qui on avait administré un nombre médian de deux traitements antérieurs.
Après 18 mois de traitement, les chercheurs ont enregistré un taux de
survie globale (SG) de 90 pour cent, avec 72 pour cent des patients chez
qui on a pu constater une survie sans progression de la maladie (SSPM).¹

Ces données, issues de la phase d’élargissement de la cohorte de GEN503,
ont été présentées aujourd’hui lors du point presse officiel de la 57ème
réunion et exposition annuelle de la Société américaine d’hématologie
(ASH) qui s’est tenue à Orlando, en Floride (États-Unis), et seront
présentées dans leur intégralité durant une séance orale d’exposé ce
lundi 7 décembre à 7h30 heure de l’Est (HE) / 13h30 heure d’Europe
centrale (HEC).

« Le daratumumab s’est déjà révélé être fortement actif en tant qu’agent
unique d’immunothérapie sur une population de patients lourdement
prétraités atteints de myélome multiple réfractaire ou en rechute. Ces
conclusions suggèrent qu’il a le potentiel d’induire des réponses
rapides, profondes et durables lorsqu’il est associé à un traitement
standard dans les lignes de traitement antérieures », a déclaré l’auteur
principal de l’étude, le professeur Torben Plesner du département
d’hématologie à l’hôpital de Vejle, au Danemark. « Ces données sont
particulièrement enthousiasmantes car 72 pour cent des patients traités
dans le cadre d’une polythérapie à base de daratumumab n’ont pas vu leur
maladie évoluer et n’ont pas fait de rechute après 18 mois de
traitement. »

La phase d’élargissement de la cohorte de l’étude GEN503 ouverte,
internationale, multicentrique, à posologie croissante, de phase 1/2 a
recruté 32 patients ayant reçu un nombre médian de deux lignes de
traitement antérieures. Une réponse complète stricte a été constatée
chez 25 pour cent des patients (n=8), une réponse complète a été
constatée chez 9 pour cent (n=3), une très bonne réponse partielle a été
constatée chez 28 pour cent (n=9) et une réponse partielle a été
constatée chez 19 pour cent (n=6). Parmi tous les patients, les durées
médianes pour parvenir à la première et à la meilleure réponse ont été
de respectivement un mois (intervalle de confiance [IC] à 95 pour cent,
0,5-5,6) et de 5,1 mois (IC à 95 pour cent, 0,5-14,4). La durée médiane
de réponse n’a pas été atteinte.¹

« Le daratumumab fait actuellement l’objet d’un examen réglementaire par
l’Agence européenne des médicaments (EMA) en tant que monothérapie pour
le myélome multiple récurrent et réfractaire chez les patients
lourdement prétraités. Ces nouvelles données illustrent son potentiel en
tant qu’option de traitement pour le myélome multiple récurrent ou
réfractaire en combinaison avec des traitements standards. Nous sommes
convaincus que notre solide programme d’essais cliniques nous permettra
de révéler le plein potentiel de ce premier anticorps monoclonal
humanisé anti-CD38, utilisé autant dans le cadre d’une monothérapie
qu’en association avec un traitement standard », a déclaré Jane
Griffiths, présidente du groupe Janssen pour l’Europe, le Moyen-Orient
et l’Afrique. « Il est très encourageant de voir des données aussi
convaincantes figurer dans les plus de 40 résumés sponsorisés par la
société et présentés cette année à la réunion de l’ASH. »

L’étude GEN503 en deux parties est composée d’une étude à posologie
croissante (partie 1) et d’une étude avec élargissement de la cohorte
(partie 2). Dans la partie 1, les patients ont reçu du daratumumab en
association avec du lénalidomide (25 mg par voie orale les jours 1 à 21
de chaque cycle de 28 jours) et de la dexaméthasone (40 mg en
intraveineuse et par voie orale une fois par semaine). Une dose de 2 à
16 mg de daratumumab par kilo de poids corporel a été administrée sous
forme de perfusion intraveineuse à un rythme hebdomadaire pendant les
huit premières semaines, puis toutes les deux semaines au cours des 16
semaines suivantes, et enfin à un rythme mensuel jusqu’à évolution de la
maladie ou obtention d’une toxicité non gérable pendant un total de 24
mois. Dans la partie 2, tous les patients ont reçu la dose recommandée
de daratumumab pour la phase 2 (16 mg/kg) ; les patients réfractaires au
lénalidomide ont été exclus et les patients ayant reçu au moins une
ligne de traitement antérieure ont été inclus.²

Dans cette étude, les effets indésirables (EI) les plus courants ont été
: neutropénie (84 pour cent), toux (47 pour cent), spasmes musculaires
(44 pour cent) et diarrhée (44 pour cent). Seize patients (50 pour cent)
ont subi des EI graves, mais seule la neutropénie (n=3), la
gastroentérite (n=2) et la pyrexie (n=2) ont été à déplorer sur plus
d’un patient. Dix-huit patients (56 pour cent) ont fait des réactions à
la perfusion ; celles-ci ont en général été d’intensité légère à modérée
(Grade ≤2) et sont généralement survenues lors de la première perfusion.
Les réactions à la perfusion ont été prises en charge avec une
prémédication ou en ralentissant le débit de perfusion. Aucun signal
d’innocuité supplémentaire n’a été observé.¹

Autres présentations sur le daratumumab à la réunion de l’ASH

Dans le cadre d’une présentation séparée, les chercheurs présenteront
des données actualisées issues d’une étude ouverte, multicentrique, de
phase 1b en cours montrant que le daratumumab combinés au pomalidomide
et à la dexaméthasone a induit des réponses rapides, profondes et
durables chez des patients atteints de myélome multiple réfractaire ou
en rechute, ayant reçu au moins deux (valeur médiane 3,5) lignes de
traitement préalables, incluant au moins deux cycles consécutifs de
lénalidomide et de bortezomib, et qui ont été réfractaires à leur
dernière ligne de traitement. La combinaison du daratumumab avec le
pomalidomide et la dexaméthasone a été bien tolérée et a n’a donné lieu
qu’à une faible toxicité additionnelle à l’exception des réactions à la
perfusion relatives au daratumumab. Ces données seront présentées au
cours d’une séance orale d’exposé le lundi 7 décembre à 7h45 HE / 13h45
HEC.³

Les chercheurs ont également présenté des données issues d’une analyse
d’efficacité combinée de deux essais ouverts, multicentriques (GEN501 de
phase 1/2 et MMY2002 de phase 2 [SIRIUS]), qui ont porté sur des
patients lourdement prétraités atteints de myélome multiple réfractaire
ou en rechute, ayant épuisé les autres options de traitement approuvées
et dont la maladie était évolutive au moment du recrutement. Après une
durée de suivi médiane de 14,8 mois, les chercheurs ont estimé que la SG
médiane pour le daratumumab en agent unique (16 mg/kg) serait de 19,9
mois (IC à 95 pour cent, 15,1–non estimable) pour l’analyse combinée si
les patients continuaient le traitement. Une réponse au minimum
partielle a été obtenue chez 31 pour cent des patients, et on a pu
constater au minimum une stabilisation de la maladie chez 83 pour cent
d’entre eux. Ces données ont été présentées lors d’une séance orale
d’exposé le samedi 5 décembre.⁴

À propos du myélome multiple

Le myélome multiple (MM) est un cancer du sang incurable qui se
déclenche dans la moelle osseuse et qui se caractérise par une
prolifération excessive de plasmocytes.⁵ Le MM est la
deuxième forme la plus courante de cancer du sang, comptant environ 39
000 nouveaux cas dans le monde en 2012.⁶ Le MM affecte
principalement les personnes âgées de plus de 65 ans et est plus courant
chez les hommes que chez les femmes.⁷ En Europe, les taux de
survie à cinq ans varient entre 23 et 47 pour cent des personnes
diagnostiquées.⁸ Près de 29 pour cent des patients atteints
de MM décèdent dans les 12 mois suivant le diagnostic.⁹ Bien
que le traitement puisse mener à une rémission, les patients rechutent
malheureusement dans la plupart des cas car la maladie est actuellement
incurable. Tandis que certains patients souffrant de MM ne présentent
aucun symptôme, la plupart des patients sont diagnostiqués du fait de
symptômes pouvant inclure des problèmes osseux, une faible numération
globulaire, une hypercalcémie et des infections ou problèmes rénaux.⁷
Les patients qui rechutent après un traitement avec des thérapies
standards, dont des inhibiteurs de protéasome (PI) et des agents
immunomodulateurs, présentent un mauvais pronostic et ne disposent que
de peu d’options de traitement.¹⁰

À propos du daratumumab

Le daratumumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD38 qui se lie
avec une grande affinité au gène CD38, une protéine de surface qui est
surexprimée sur la plupart des cellules du myélome multiple, sinon
toutes.¹¹ On pense que le daratumumab induit une mort rapide
des cellules tumorales par apoptose, un processus par lequel une série
d’étapes moléculaires dans une cellule aboutissent à sa mort ^12,13
ainsi que de multiples mécanismes d’action à médiation immunologique,
incluant une cytotoxicité dépendante du complément, une cytotoxicité
cellulaire dépendante des anticorps et une phagocytose cellulaire
dépendante des anticorps.^12,14,15 Cinq études cliniques de
phase 3 concernant le daratumumab dans des situations de rechute et de
première ligne sont actuellement en cours. Des études supplémentaires
sont en cours ou planifiées pour évaluer son potentiel pour lutter
contre d’autres maladies malignes et pré-malignes dans lesquelles le
gène CD38 est exprimé, comme le myélome asymptomatique et le lymphome
non-hodgkinien. Pour de plus amples informations, rendez-vous sur www.clinicaltrials.gov.

Le daratumumab fait actuellement l’objet d’une évaluation accélérée par
l’Agence européenne des médicaments. Aux États-Unis, le daratumumab a
été approuvé par l’Agence américaine des produits alimentaires et des
médicaments (la « FDA ») pour le traitement des patients atteints d’un
myélome multiple et ayant reçu au moins trois lignes de traitement
antérieures, incluant un IP et un agent immunomodulateur, ou qui sont
doublement réfractaires à un IP et à un agent immunomodulateur. Le
maintien de l’autorisation pour cette indication peut être subordonné à
la vérification et à la description des bénéfices cliniques lors
d’essais confirmatoires.¹²

À propos de Janssen

Les sociétés pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson
s’emploient à répondre aux besoins médicaux non satisfaits les plus
importants de notre époque dans des domaines tels que l’oncologie (par
ex. le myélome multiple et le cancer de la prostate), l’immunologie (par
ex. le psoriasis), les neurosciences (par ex. la schizophrénie, la
démence et la douleur), les maladies infectieuses (par ex. le SIDA/VIH,
l’hépatite C et la tuberculose) ainsi que les maladies cardiovasculaires
et métaboliques (par ex. le diabète). Animés par notre engagement envers
les patients, nous développons des solutions durables et intégrées en
matière de soins de santé, en travaillant côte à côte avec les acteurs
du secteur des soins de santé, sur la base de partenariats reposant sur
la confiance et la transparence. Pour tout complément d’information,
rendez-vous sur www.janssen-emea.com.
Suivez-nous sur www.twitter.com/janssenEMEA
pour connaître notre actualité.

Janssen-Cilag International NV fait partie des sociétés pharmaceutiques
Janssen du groupe Johnson & Johnson.

Janssen dans le domaine de l’oncologie

Notre objectif est de transformer fondamentalement la manière dont le
cancer est perçu, diagnostiqué et pris en charge, en renforçant notre
engagement envers les patients qui nous inspirent. Dans notre quête de
moyens novateurs permettant de faire face aux problèmes posés par le
cancer, nous concentrons principalement nos efforts sur plusieurs
solutions de traitement et de prévention. Nous travaillons notamment sur
les tumeurs hématologiques et les cancers de la prostate et des poumons
; l’interception du cancer avec pour objectif le développement de
produits qui interrompent le processus cancérigène ; les biomarqueurs
pouvant contribuer à nous guider dans une utilisation ciblée et
personnalisée de nos thérapies ; ainsi que l’identification et le
traitement sûrs et efficaces des changements précoces du
microenvironnement tumoral.

Mises en garde concernant les déclarations
prospectives

Le présent communiqué de presse contient des « énoncés prospectifs »
au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995 pour
ce qui concerne le développement de produits. Il est conseillé au
lecteur de ne pas placer une confiance excessive dans ces énoncés
prospectifs. Ces énoncés sont fondés sur les attentes actuelles par
rapport à des événements futurs. Si les suppositions sous-jacentes
s’avèrent inexactes ou si des risques ou incertitudes, connus ou
inconnus, se matérialisent, les résultats réels pourraient différer
sensiblement des attentes et projections de Johnson & Johnson ou de
l’une des sociétés pharmaceutiques Janssen. Les risques et incertitudes
incluent, sans toutefois s’y limiter : les défis et incertitudes
inhérents au développement de nouveaux produits, y compris l’incertitude
quant à la réussite clinique et à l’obtention des autorisations
réglementaires ; la concurrence, y compris les progrès technologiques,
les nouveaux produits et brevets obtenus par nos concurrents ; la
contestation de brevets ; les modifications des lois et réglementations
en vigueur, y compris les réformes en matière de soins de santé à
travers le monde ; et les tendances envers la maîtrise des coûts des
soins de santé. Une liste et une description plus exhaustives de ces
risques, incertitudes et autres facteurs figurent dans le rapport annuel
de Johnson & Johnson sur formulaire 10-K pour l’exercice clos au 28
décembre 2014, notamment dans la pièce 99 de celui-ci, et dans les
documents déposés ultérieurement par la société auprès de la Commission
américaine des opérations de Bourse (la « SEC »). Des exemplaires de ces
documents sont disponibles en ligne sur www.sec.gov,
www.jnj.com
ou sur demande auprès de Johnson & Johnson. Aucune des sociétés
pharmaceutiques Janssen ni le groupe Johnson & Johnson n’assume
l’obligation de mettre à jour un quelconque énoncé prospectif à la suite
de nouvelles informations ou d’événements ou développements futurs.

Références

1. Plesner, T. Daratumumab in Combination with Lenalidomide and
Dexamethasone in Patients with Relapsed or Relapsed and Refractory
Multiple Myeloma: Updated Results of a Phase 1/2 Study (GEN503).
Présenté lors d’une conférence de presse à la 57^ème réunion
et exposition annuelle de la Société américaine d’hématologie (ASH), le
6 décembre 2015 à Orlando en Floride.

2. ClinicalTrials.gov. Daratumumab in combination with lenalidomide and
dexamethasone in relapsed and relapsed-refractory multiple myeloma
(NCT01615029). Disponible sur https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01615029.
Consulté pour la dernière fois en novembre 2015.

3. Chari A, Lonial S, Suvannasankha A, et al. Open-label,
multicenter, phase 1b study of daratumumab in combination with
pomalidomide and dexamethasone in patients with ≥2 lines of prior
therapy and relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma (MM)
(Abstract #508). Présenté lors de la 57^ème réunion et
exposition annuelle de la Société américaine d’hématologie (ASH), le 7
décembre 2015 à Orlando en Floride.

4. Usmani S, Weiss B, Bahlis NJ, et al. Clinical efficacy of
daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or
refractory multiple myeloma. (Abstract #29). Présenté lors de la 57^ème
réunion et exposition annuelle de la Société américaine d’hématologie
(ASH), le 5 décembre 2015 à Orlando en Floride.

5. Société américaine d’oncologie clinique. Multiple myeloma: overview.
Disponible sur : http://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/overview
Consulté pour la dernière fois en novembre 2015.

6. GLOBOCAN 2012. Multiple myeloma. Disponible sur : http://globocan.iarc.fr/old/burden.asp?selection_pop=62968&Textp=Europe&selection_cancer=17270&Text-c=Multiple+myeloma&pYear=13&type=0&window=1&submit=%C2%A0Execute
Consulté pour la dernière fois en novembre 2015.

7. Société américaine du cancer. Multiple myeloma: detailed guide.
Disponible sur : http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003121-pdf.pdf
Consulté pour la dernière fois en novembre 2015.

8. Cancer Research UK. Myeloma survival statistics. Disponible sur : http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/myeloma/survival/multiple-myeloma-survival-statistics
Consulté pour la dernière fois en novembre 2015.

9. Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple
myeloma. Leukemia. 2015;29:1616-8.

10. Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and
survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and
bortezomib: a multicenter international myeloma working group study.
Leukemia. 2012;26:149-57.

11. Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 Ligation in
peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release
of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNγ cytokines and
proliferation. Mediators Inflamm. 2013;2013:564687.

12. DARZALEX Prescribing Information, November 2015. Disponible sur https://www.darzalex.com/shared/product/darzalex/darzalex-prescribing-information.pdf
Consulté pour la dernière fois en novembre 2015.

13. Jansen JH, Bross P, Overdijk MB, et al. Daratumumab, a human
CD38 antibody induces apoptosis of myeloma tumor cells via Fc
receptor-mediated crosslinking. Blood. 2012;120(21):abstract 2974.

14. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a
novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of
multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol.
2011;186:1840-8.

15. Overdijk MB et al. Antibody-mediated phagocytosis contributes
to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in
lymphoma and multiple myeloma. MAbs 2015;7(2):311-21.

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