Les résultats de l’étude AMBITION évaluant un traitement de première ligne combinant Letairis et Tadalafil dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire sont publiés dans The New England Journal of Medicine

FOSTER CITY, Californie–(BUSINESS WIRE)–Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq : GILD) a annoncé aujourd’hui les
résultats détaillés de l’étude AMBITION (une étude multicentrique
randomisée en double aveugle d’une polythérapie de première ligne à base
d’AMBrIsentan et de Tadalafil chez des patients
présentant une hypertensION artérielle pulmonaire). Dans l’étude
AMBITION, menée en collaboration avec GlaxoSmithKline (GSK), la
polythérapie combinant le Letairis^® (ambrisentan) et le
tadalafil a réduit le risque d’échec clinique de 50 % par rapport au
bras de traitement en monothérapie gérant en commun le Letairis et le
tadalafil (rapport de risque = 0,50 ; IC à 95 % :
0,35, 0,72 ; p < 0,001). Ces données ont été publiées dans The
New England Journal of Medicine.

Letairis, un antagoniste sélectif des récepteurs de type A de
l’endothéline, et le tadalafil, un inhibiteur de la PDE5, sont chacun
approuvés aux États-Unis (E-U), dans l’Union européenne (UE) et d’autres
pays comme traitements à prise quotidienne unique de l’hypertension HTAP
(Groupe OMS I) chez des patients présentant des symptômes de classes
fonctionnelles OMS/NYHA II et III. Le Letairis est indiqué aux
États-Unis pour améliorer l’aptitude d’exercice et retarder
l’aggravation clinique et dans l’UE sous l’appellation commerciale
Volibris^® pour améliorer la capacité d’exercice. Le
Tadalafil 40 mg est indiqué aux États-Unis et dans l’UE pour améliorer
l’aptitude et la capacité d’exercice, respectivement. Les données
précliniques ont suggéré que ces thérapies peuvent avoir des effets
synergiques. Cependant, l’utilisation combinée du Letairis et du
tadalafil n’est actuellement pas approuvée.

« La seule autre étude événementielle, à grande échelle, publiée à ce
jour, concernant la prise en charge de l’HTAP a comparé un antagoniste
des récepteurs de l’endothéline à un placebo chez des patients qui
étaient soit naïfs de traitement ou sous traitement de fond. Toutefois,
tous les patients de l’étude AMBITION ont reçu une thérapie approuvée
pour l’HTAP », a déclaré Lewis J. Rubin, MD, professeur émérite,
Université de Californie, San Diego et co-président du comité directeur
AMBITION. « Ainsi, l’ampleur de l’effet obtenu avec cette combinaison en
comparaison à la monothérapie active est impressionnante, en particulier
chez les patients de classe fonctionnelle OMS II où nous avons observé
une réduction de presque 80 % du risque d’échec clinique par rapport à
la monothérapie. »

AMBITION était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle
de phase 3/4 visant à comparer l’innocuité et l’efficacité du traitement
expérimental de polythérapie de première ligne (Letairis et tadalafil) à
la monothérapie de première ligne (Letairis ou tadalafil) chez les
patients HTAP des classes fonctionnelles OMS/NYHA II et III. Dans
l’analyse principale de l’étude, 500 patients ont été randomisés (2:1:1)
pour recevoir Letairis et tadalafil (n = 253) ou la monothérapie avec
soit Letairis (n = 126) ou tadalafil (n = 121) (titré à partir de 5 mg
à 10 mg une fois par jour et de 20 mg à 40 mg une fois par jour pour
Letairis et tadalafil, respectivement).

Le critère d’évaluation principal était le délai avant le premier
événement d’échec clinique, un critère composite qui intègre à la fois
les composantes traditionnelles de l’aggravation clinique (décès,
hospitalisation et aggravation de la maladie) avec une composante de la
réponse clinique à long terme insatisfaisante (tous les événements
évalués en aveugle par un comité indépendant).

Le critère principal composite du délai avant l’échec clinique a été
évalué surtout en fonction du nombre réduit d’hospitalisations dues à
l’HTAP, avec un risque réduit d’hospitalisation pour HTAP de 63 %
(rapport de risque = 0,37 ; IC à 95 % : 0,22, 0,64 ; p < 0,001).

Des réductions constamment favorables dans les événements d’échec
clinique ont été observées sur la base de l’étiologie, de la classe
fonctionnelle OMS, de l’âge, de la région géographique et du sexe.
L’analyse par sous-groupe prédéfini du critère principal a suggéré que
les patients de la classe fonctionnelle OMS II (n = 155 ; rapport de
risque = 0,21 ; I à 95 % : 0,07, 0,63) ; p = 0,005) ont répondu plus
positivement encore que les patients de la classe fonctionnelle OMS III
(n = 345 ; rapport de risque = 0,58 ; IC à 95 % :
0,39, 0,86 ; p = 0,006).

Des améliorations statistiquement significatives ont également été
observées avec les critères d’évaluation secondaires suivants par
rapport au bras de monothérapie groupée : changement depuis la référence
à la semaine 24 de la fraction N-terminale du peptide natriurétique de
type B (NT-proBNP) (- 67 % contre – 50 % ; p < 0,001), pourcentage de
patients présentant une réponse clinique satisfaisante à la
semaine 24 (39 % contre 29% ; rapport de cote 1,56 ; p = 0,03) et
variation médiane du taux à la semaine 24 dans la distance de marche de
six minutes (6MWD) (49 mètres vs 24 mètres ; p < 0,001). Il n’y avait
aucune différence entre les groupes de traitement dans le changement
depuis la référence à la semaine 24 pour la classe fonctionnelle OMS.

Aucun nouveau signal de sécurité n’a été détecté avec la combinaison
Letairis et tadalafil. Les événements indésirables survenant plus
fréquemment dans le bras de polythérapie que dans les deux bras de
monothérapie ont été les suivants : œdème périphérique (combinaison :
45 % ; Letairis : 33 % ; tadalafil : 28 %), céphalées (combinaison :
42 % ; Letairis : 33 % ; tadalafil : 35 %), congestion nasale
(combinaison : 21 % ; Letairis : 15 % ; tadalafil : 12 %) et anémie
(combinaison : 15 % ; Letairis : 6 % ; tadalafil : 12 %).

D’autres résultats de l’étude sont disponibles à l’adresse www.nejm.org.

Gilead a présenté les données de l’étude AMBITION dans une demande
supplémentaire de nouveau médicament (sNDA) pour Letairis déposée auprès
de l’agence américaine des médicaments (FDA), le 5 décembre 2014. La FDA
a accordé un délai d’examen standard dont la date cible a été fixée
au 5 octobre 2015 conformément à la loi Prescription Drug User Fee Act
(PDUFA).

Aux États-Unis, le Letairis a reçu un ENCADRÉ DE MISE EN GARDE et
un programme associé d’évaluation et de stratégie d’atténuation des
risques (REMS) ciblant le risque de toxicité foetale de l’embryon ; voir
ci-dessous les importantes informations de sécurité aux États-Unis
concernant le Letairis.

À propos de l’étude AMBITION

L’étude AMBITION a été coparrainée par Gilead et GSK. Eli Lilly and
Company a également fourni un financement et des médicaments tadalafil
pour l’étude. Gilead commercialise ambrisentan sous l’appellation
commerciale de Letairis aux États-Unis et GSK commercialise ambrisentan
sous l’appellation commerciale de Volibris^® dans les
territoires à l’extérieur des États-Unis.

À propos de l’hypertension artérielle
pulmonaire (Groupe OMS I)

L’hypertension HTAP est une maladie débilitante caractérisée par la
constriction des vaisseaux sanguins des poumons entraînant des pressions
artérielles pulmonaires élevées. Du fait de ces pressions élevées, le
cœur a du mal à pomper le sang au travers des poumons pour
l’oxygénation. Les patients affectés par l’hypertension HTAP souffrent
d’essoufflement, car le cœur peine à pomper face à ces pressions
élevées, ce qui entraîne à terme le décès des patients pour cause
d’insuffisance cardiaque. L’hypertension HTAP peut survenir sans cause
sous-jacente connue ou de manière secondaire à des maladies comme la
connectivite, des malformations cardiaques congénitales, la cirrhose du
foie et l’infection par le VIH.

Importantes informations de sécurité aux
États-Unis concernant le Letairis

ENCADRÉ DE MISES EN GARDE : TOXICITÉ EMBRYO-FŒTALE

Ne pas administrer Letairis à une femme enceinte car il peut nuire au
fœtus. Letairis est très susceptible de produire des
malformations congénitales graves s’il est utilisé par les femmes
enceintes. Cet effet a été observé régulièrement lors des
administrations à des animaux.

Exclure toute grossesse avant l’initiation du traitement avec
Letairis. Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser
des méthodes de contraception fiables pendant un traitement avec
Letairis et durant un mois après le traitement. Obtenez des tests
de grossesse mensuels au cours du traitement et un mois après l’arrêt du
traitement.

En raison du risque de malformations congénitales dues à la toxicité
embryo-foetal, les femmes ne peuvent recevoir Letairis que dans le cadre
d’un programme restreint appelé le programme REMS pour Letairis.

Contre-indications

• Ne pas administrer Letairis à une femme enceinte, car il peut nuire au
  fœtus.
• Letairis est contre-indiqué chez les patients atteints de fibrose
  pulmonaire idiopathique (IPF) y compris les patients IPF atteints
  d’hypertension pulmonaire (Groupe OMS III).

Mises en garde et précautions

• Toxicité embryo-fœtale : Letairis peut nuire au fœtus lorsqu’il
  est administré pendant la grossesse.
• Programme REMS pour Letairis : Pour toutes les femmes, Letairis
  n’est disponible que dans le cadre d’un programme de distribution
  restreinte appelé REMS pour Letairis. Quelques exigences du programme
  REMS pour Letairis :
  • Les prescripteurs doivent être certifiés par le programme après
    inscription et formation.
  • Toutes les femmes, quel que soit leur potentiel de reproduction,
    doivent s’inscrire dans le programme REMS pour Letairis avant
    d’entamer un traitement Letairis. Les patients masculins ne sont
    pas inscrits dans le programme REMS.
    Les pharmacies qui
    distribuent Letairis doivent être certifiées par le programme et
    doivent dispenser aux patientes autorisées à recevoir Letairis.

  Des informations complémentaires sont disponibles à l’adresse www.letairisrems.com
  ou au numéro 1-866-664-5327.

• Œdème périphérique léger à modéré : Les œdèmes périphériques
  ont été plus fréquents chez les patients âgés (65 ans et plus)
  recevant Letairis (29 % ; 16/56) que chez les patients âgés sous
  placebo (4 % ; 1/28). L’œdème périphérique est un effet secondaire
  connu des antagonistes des récepteurs de l’endothéline. En outre, des
  rapports de pharmacovigilance ont fait mention de rétention d’eau
  observée au cours des premières semaines de traitement avec Letairis.
  Ces rétentions ont nécessité une intervention sous diurétique, une
  gestion des fluides, ou, dans certains cas, des hospitalisations pour
  insuffisance cardiaque décompensée.

• Œdème pulmonaire avec PVOD : Si les patients développent un
  œdème pulmonaire aigu lors de l’initiation du traitement avec des
  agents vasodilatateurs tels que Letairis, il faut envisager une
  maladie pulmonaire veino-occlusive (PVOD), et, si confirmée,
  interrompre le traitement Letairis.
• Des diminutions du nombre des spermatozoïdes ont été observées
  chez les patients prenant des antagonistes des récepteurs de
  l’endothéline et dans les études de fertilité chez l’animal avec
  l’ambrisentan. Il convient d’exposer aux patients les effets
  potentiels sur la fertilité.
• Modifications hématologiques : Des diminutions de l’hémoglobine
  ont été observées au cours des premières semaines de traitement avec
  Letairis et peuvent persister pendant le traitement. Des rapports de
  pharmacovigilance ont mentionné une anémie nécessitant une
  transfusion. Mesurer l’hémoglobine avant l’initiation, à 1 mois, et
  périodiquement par la suite. L’initiation d’un traitement Letairis
  n’est pas recommandée pour les patients atteints d’anémie cliniquement
  significative.

Effets indésirables

• Au cours des essais cliniques contrôlés de 12 semaines, l’incidence
  des taux d’aminotransférase hépatique (AST, ALT) > 3 x ULN était
  de 0 % pour Letairis et de 2,3 % pour le placebo.
• Durant la pharmacovigilance, des taux élevés d’aminotransférase ont
  été rapportés avec l’utilisation de Letairis ; dans la plupart des
  cas, d’autres causes de lésions hépatiques ont pu être identifiées
  (insuffisance cardiaque, congestion hépatique, hépatite, consommation
  d’alcool, médicaments hépatotoxiques). Dans la pratique, il faut
  soigneusement évaluer les cas de lésion hépatique pour déterminer leur
  cause.
• D’autres réactions ont été associées à des élévations des
  aminotransférases, une hépatotoxicité, et des cas d’insuffisance
  hépatique.
• Interrompre le traitement Letairis si des élévations des
  aminotransférases sont > 5 x ULN ou si les élévations sont
  accompagnées de bilirubine > 2 x ULN ou par des signes ou des
  symptômes de dysfonction hépatique, et que d’autres causes sont
  exclues.

Interactions médicamenteuses

• Une co-administration de doses multiples de Letairis et de
  cyclosporine a entraîné une augmentation d’environ deux fois
  l’exposition à Letairis chez des volontaires sains. Limiter la dose de
  Letairis à 5 mg une fois par jour en cas de co-administration avec de
  la cyclosporine.

Dosage et administration

Posologie chez l’adulte : Initier le traitement à 5 mg une fois
par jour, et envisager d’augmenter la dose à 10 mg une fois par jour
si 5 mg est toléré. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans
nourriture. Les comprimés ne doivent pas être divisés, ni écrasés ou
mâchés. Les doses supérieures à 10 mg une fois par jour n’ont pas été
évaluées chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire
(HTAP).

Test de grossesse chez les femmes susceptibles de procréer :
Initier le traitement avec Letairis chez les femmes susceptibles de
procréer uniquement après un test de grossesse négatif. Obtenir des
tests de grossesse mensuels pendant le traitement.

Letairis n’est pas recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance
hépatique modérée ou sévère. Il n’y a pas d’informations sur
l’utilisation de Letairis chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère ; on peut toutefois augmenter l’exposition à Letairis
chez ces patients.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique, spécialisée dans la
découverte, le développement et la commercialisation de traitements
innovants dans des secteurs insuffisamment pourvus en thérapies. La
société a pour mission de faire progresser à travers le monde le
traitement des patients souffrant de maladies engageant le pronostic
vital. La société Gilead, dont le siège est installé à Foster City, en
Californie, est présente dans plus de 30 pays.

Déclarations prévisionnelles

Le présent communiqué de presse contient des déclarations
prévisionnelles au sens de la loi « Private Securities Litigation Reform
Act » de 1995, lesquelles sont assujetties à des risques, incertitudes
et autres facteurs, notamment la possibilité que la FDA et d’autres
instances réglementaires n’approuvent pas la sNDA dans les délais prévus
actuellement. De plus, toute autorisation de mise sur le marché, si elle
est accordée, peut imposer des restrictions non négligeables à son
utilisation. En outre, même si elle est approuvée, il se peut que les
médecins ne discernent pas l’avantage d’une thérapie combinée avec
Letairis et tadalafil. Ces risques, incertitudes et d’autres facteurs
sont susceptibles de faire sensiblement varier les résultats réels par
rapport à ceux auxquels il est fait référence dans les déclarations
prévisionnelles. Le lecteur est avisé de ne pas se fier à ces
déclarations prévisionnelles. Ces risques ainsi que d’autres, sont
décrits en détail dans le rapport trimestriel de Gilead sur
formulaire 10-Q pour le trimestre clos au 30 juin 2015, tel qu’il a été
déposé auprès de la Commission des valeurs mobilières des États-Unis.
Toutes les déclarations prévisionnelles sont fondées sur des
informations dont Gilead dispose à l’heure actuelle, et la société
rejette toute obligation de mise à jour desdites déclarations
prévisionnelles, quelles qu’elles soient.

Aux États-Unis, les informations complètes pour l’administration du
Letairis, y compris l’ENCADRÉ DE MISE EN GARDE, sont disponibles sur le
site www.gilead.com.

Letairis et Volibris sont des marques déposées de Gilead Sciences,
Inc. ou de ses sociétés apparentées.

Pour de plus amples informations sur Gilead Sciences, veuillez
consulter le site Web de la société à l’adresse www.gilead.com,
suivre Gilead sur Twitter (@GileadSciences) ou appeler le service des
relations publiques de Gilead au 1-800-GILEAD-5 ou au 1-650-574-3000.

Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune manière
être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse
foi est celle du communiqué dans sa langue d’origine. La traduction
devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.

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Kaiser, 650-522-1853 (Médias)