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L’association AsiDNA™ et olaparib fait plus que doubler le taux
de réponse complète observé versus olaparib* seul dans un modèle in
vivo de cancer du sein triple négatif résistant aux inhibiteurs de PARP -
L’association AsiDNA™ et olaparib inhibe la
croissance tumorale dans un modèle in vivo de cancer de l’ovaire
résistant à olaparib -
AsiDNA™ associé à divers inhibiteurs de PARP prévient
l’apparition de résistance au traitement et parvient à inverser la
résistance acquise aux inhibiteurs de PARP après exposition répétée
dans des modèles de cancer du sein triple négatif et de cancer du
poumon à petites cellules -
Ces données, associées aux premiers résultats d’activité de
l’étude DRIIV-1 d’AsiDNA™ attendus au 4ème
trimestre 2018, justifient un développement clinique de l’association
d’AsiDNA™ avec des inhibiteurs de PARP.
PARIS–(BUSINESS WIRE)–Regulatory News:
Onxeo S.A. (Euronext Paris, NASDAQ Copenhague : ONXEO),
(« Onxeo » ou « la Société »), société de biotechnologie au stade
clinique spécialisée dans le développement de médicaments innovants en
oncologie, notamment contre les cancers rares ou résistants, annonce
aujourd’hui les résultats positifs de nouvelles études précliniques
d’AsiDNA™, son inhibiteur « first-in-class » de la réparation de l’ADN
tumoral, en association avec des inhibiteurs de PARP (poly (ADP-ribose)
polymerase). Les résultats de ce programme extensif mettent en évidence
la capacité d’AsiDNA™ à prévenir l’apparition de résistance, voire à
inverser la résistance acquise par la cellule tumorale après traitements
par un inhibiteur de PARP. Par ailleurs, ils montrent que l’association
a une activité anti-tumorale hautement synergique dans des modèles in
vivo de tumeurs solides résistantes aux inhibiteurs de PARP
(recombinaison homologue conservée). Associés aux données préliminaires
sur l’activité et la tolérance d’AsiDNA™ dans l’étude clinique DRIIV-1
attendues au quatrième trimestre 2018, ces résultats justifient un
développement clinique évaluant AsiDNA™ en association avec des
inhibiteurs de PARP, qui devrait débuter dès la fin de 2018.
Judith Greciet, Directeur Général d’Onxeo, déclare : « Onxeo
conduit un plan de développement, notamment translationnel, ambitieux
d’AsiDNA™, en association avec divers agents anticancéreux, afin de
disposer des informations stratégiques pour déterminer les indications
et combinaisons à cibler pour la suite du développement clinique dès que
les premiers résultats de DRIIV-1 seront disponibles. Évaluer
l’association d’AsiDNA™ avec les inhibiteurs de PARP est une priorité
car leurs mécanismes d’action sont particulièrement complémentaires et
ils ciblent des indications où les besoins médicaux non satisfaits
restent importants. Les ventes d’inhibiteurs de PARP sont déjà
conséquentes dans l’indication du traitement du cancer de l’ovaire et
devraient progresser de manière importante à court terme, grâce à de
nombreuses autres indications en cours de développement en oncologie.
Nos études récentes indiquent que l’association d’AsiDNA™ avec des
inhibiteurs de PARP leur permet de se libérer de la restriction liée aux
mutations génétiques comme BRCA-, et montre une activité fortement
synergique de l’association versus un inhibiteur de PARP seul. De plus,
la combinaison semble à la fois prévenir l’apparition de résistance aux
inhibiteurs de PARP et inverser la résistance acquise, ce qui pourrait
permettre de prolonger sensiblement la durée du traitement avec un
inhibiteur de PARP. Ainsi, un traitement associant AsiDNA™ et un
inhibiteur de PARP pourrait élargir de manière considérable la
population de patients éligibles aux inhibiteurs de PARP et améliorer
l’efficacité du traitement, ce qui présente un intérêt majeur pour la
communauté scientifique, l’industrie pharmaceutique et les patients dans
le traitement des cancers résistants. »
AsiDNA™ est un inhibiteur first-in-class de la réparation de
l’ADN, domaine appelé « DDR » (DNA Damage Response :
Réponse aux Dommages de l’ADN), qui imite des cassures double-brins de
l’ADN dans les cellules tumorales, activant les voies de réparation,
détournant ces enzymes de réparation de leur cible et épuisant in fine
la cellule, grâce à ce mécanisme unique d’agoniste et de leurre.
Les données montrent que dans les modèles in vitro de cancer du
sein triple négatif (CSTN) avec recombinaison homologue conservée, et de
cancer du poumon à petites cellules (CPPC), AsiDNA™ maintient
l’expression de PARP1, l’enzyme de réparation inhibée par les
inhibiteurs de PARP, et abolit l’émergence d’une résistance aux
inhibiteurs de PARP, y compris dans des modèles de cancers
résistants aux inhibiteurs de PARP. La régulation négative de
l’enzyme PARP1 est un des mécanismes qui sous-tendent l’émergence de la
résistance aux inhibiteurs de PARP1. Dans la mesure où
AsiDNA™ hyperactive les enzymes de réparation, une régulation positive
de l’expression de PARP1 après un traitement par AsiDNA™ ou par AsiDNA™
associé à un inhibiteur de PARP pourrait justifier l’utilisation
d’AsiDNA™ en maintien de la sensibilité au traitement par des
inhibiteurs de PARP.
De plus, l’association d’olaparib avec AsiDNA™ a fait plus que
doubler le taux de réponse complète observé avec olaparib seul (71%
vs. 33%) dans un modèle in vivo de CSTN avec recombinaison
homologue conservée, et elle a inhibé la croissance tumorale dans
un modèle murin de xénogreffe de cellules tumorales humaines de cancer
de l’ovaire résistant à l’olaparib. Les modèles de xénogreffe dérivée
d’un patient (PDX) sont considérés comme étant fortement prédictifs du
comportement clinique2.
La Société soumettra les résultats détaillés de ces études précliniques
à des revues à comité de lecture de premier plan et à des conférences
scientifiques internationales.
Françoise Bono, Directeur Scientifique d’Onxeo, conclut : « Ces
données récentes valident notre approche originale du ciblage de l’ADN
et confirment le vaste éventail d’opportunités pour notre molécule phare
grâce à son mécanisme d’action unique. Notre équipe a construit un socle
très robuste de preuves précliniques dans des modèles in vitro
comme dans des modèles in vivo humanisés à fort pouvoir
prédictif, qui montre le potentiel d’AsiDNA™ pour inverser la résistance
aux inhibiteurs de PARP ainsi que la forte synergie créée par leur
association. Il s’agit de la première étape de notre programme
translationnel approfondi visant à confirmer le potentiel d’AsiDNA™ en
association avec d’autres agents anticancéreux, tels que des composés de
chimiothérapie ou de thérapie épigénétique, dont belinostat. Des données
complémentaires sur ces autres possibilités d’association seront
disponibles après l’été et permettront de guider le développement
clinique d’AsiDNA™ vers des associations présentant un potentiel
significatif d’amélioration thérapeutique. »
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* Olaparib est le premier inhibiteur de PARP approuvé en décembre
2014 par la FDA et par l’EMA.
1 Montoni A, Robu M, Pouliot E, Shah GM. Resistance
to PARP-Inhibitors in Cancer Therapy. Front Pharmacol. (2013 Feb)
27;4:18. doi: 10.3389/fphar.2013.00018
2 Tentler JJ, Tan AC, Weekes CD, et al.
Patient-derived tumour xenografts as models for oncology drug
development. (2012 Jun) Nature Reviews. Clinical Oncology (Review). 9 (6):
338–50. doi:10.1038/nrclinonc.2012.61
À propos d’Onxeo
Onxeo (Euronext Paris, NASDAQ Copenhagen: ONXEO) est une société de
biotechnologie française qui développe des médicaments innovants en
oncologie, basés sur le ciblage de l’ADN et l’épigénétique, deux des
mécanismes d’action les plus recherchés dans le traitement du cancer
aujourd’hui. La Société se concentre sur le développement de composés
novateurs first-in-class ou disruptifs (internes, acquis ou sous
licence) depuis la recherche translationnelle jusqu’à la preuve de
concept clinique chez l’homme, un point d’inflexion créateur de valeur
et attrayant pour de potentiels partenaires.
Onxeo développe AsiDNA™, un inhibiteur first-in-class de
la réparation des cassures de l’ADN tumoral, basé sur un mécanisme
unique de leurre. AsiDNA™ a déjà été évalué avec succès dans un essai de
phase I dans le mélanome métastatique par administration locale et est
actuellement évalué pour le traitement d’autres tumeurs par
administration systémique (IV) dans le cadre de l’étude de phase I DRIIV
(DNA Repair Inhibitor administered IntraVenously).
AsiDNA™ représente le premier composé issu de platON™, la
plate-forme d’oligonucléotides leurres d’Onxeo. PlatON™ continuera à
générer de composés innovants ciblant des fonctions de l’ADN tumoral
afin d’élargir le portefeuille de produits d’Onxeo.
Le portefeuille de R&D d’Onxeo comprend également belinostat,
un inhibiteur d’HDAC (épigénétique) actuellement évalué sous forme orale
pour son utilisation en association avec d’autres agents anticancéreux
dans de tumeurs liquides ou solides. Belinostat dispose déjà d’une
approbation conditionnelle de la FDA pour le traitement de 2ème
ligne des patients atteints de lymphome à cellules T périphériques et
est commercialisé aux États-Unis dans cette indication par Spectrum
Pharmaceuticals, partenaire d’Onxeo, sous le nom Beleodaq® (belinostat
par voie intraveineuse (IV)).
Pour plus d’informations, rendez-vous sur www.onxeo.com.
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certaines déclarations prospectives relatives à Onxeo et à son activité.
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d’incertitudes, ainsi que d’autres facteurs, qui pourraient conduire à
ce que les résultats réels, les conditions financières, les performances
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sous-entendus dans ces déclarations prospectives. Onxeo émet ce
communiqué à la présente date et ne s’engage pas à mettre à jour les
déclarations prospectives qui y sont contenues, que ce soit par suite de
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(www.amf-france.org) et de la Société (www.onxeo.com).
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