– La survie globale (SG) médiane n’a pas été atteinte ; les données sur
la SG sont matures sur 12,6 mois –
CASTRES–(BUSINESS WIRE)–Non destiné aux organes de presse britanniques
et américains
Pierre Fabre et son partenaire, Array BioPharma Inc., ont présenté
aujourd’hui de nouveaux résultats de tolérance et d’efficacité, y
compris sur la Survie Globale (SG) issus de la « safety lead-in
phase » (phase de test de la tolérance) de l’essai de phase 3 BEACON
CRC portant sur l’association d’encorafenib, un inhibiteur de BRAF, de
binimetinib, un inhibiteur de MEK, et de cétuximab, un anticorps
anti-EGFR, chez des patients atteints de cancer colorectal (CCR)
métastatique porteur d’une mutation BRAFV600E.
Ces résultats montrent que, au moment de l’analyse, les données de SG
étaient matures sur 12,6 mois et que la SG médiane n’avait pas encore
été atteinte. Le taux de survie globale à un an pour cette population
était de 62 %. Ces données ont fait l’objet d’une communication orale le
samedi 23 juin lors du 20e congrès mondial de l’ESMO sur
le cancer gastro-intestinal, qui s’est déroulé à Barcelone, en Espagne.
La médiane de survie sans progression (mSSP) pour les patients recevant
la triple association était de 8 mois [IC à 95 % ; 5,6-9,3] et était
identique entre les patients ayant déjà reçu une ou deux lignes de
traitement. Le taux de réponse objective (RO) confirmé était de 48 % et
de 62 % chez les 17 patients ayant reçu auparavant une seule ligne de
traitement.
« Les résultats de la « safety lead-in phase » de l’essai BEACON
CRC montrent des améliorations importantes des résultats d’efficacité
par rapport aux traitements standards actuellement disponibles pour les
patients atteints de CCR métastatique porteur d’une mutation BRAF. La
médiane de survie sans progression de 8 mois constitue une avancée
significative comparativement au chiffre historique de 2 mois environ.
La survie globale à 12 mois de 62 % est également très prometteuse étant
donné qu’avec les traitements standards actuellement disponibles, la
moitié des patients ne survit pas à la maladie plus de 4 à 6 mois »,
a expliqué le Dr Axel Grothey (Service Hématologie/Oncologie – Mayo
Clinic – USA), « Ces données soulignent le bénéfice potentiel de
cette triple association pour tous les patients atteints d’un CCR
métastatique porteur d’une mutation BRAFV600E
qui, en plus d’un pronostic défavorable, ne disposent actuellement que
d’un choix limité d’options thérapeutiques efficaces. »
La triple association était globalement bien tolérée, sans aucune
toxicité inattendue. Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les
plus fréquents observés chez au moins 10 % des patients étaient la
fatigue (13 %), l’anémie (10 %), une augmentation de la créatinine
kinase dans le sang (10 %) et une augmentation de l’aspartate
aminotransférase (10 %).
Lors de la présentation, il a également été fait référence aux résultats
actualisés et complets de l’étude de Phase 2 avec l’association
encorafenib et cétuximab. Ceux-ci montraient une SG médiane de 9,3 mois,
une mSSP de 4,2 mois et une RO de 24 %. La date arrêtée pour le recueil
des données était janvier 2018, le dernier patient ayant été inclus en
avril 2015. Une présentation détaillée de ces données sera proposée lors
d’un prochain congrès médical.
À propos du cancer colorectal
Dans le monde, le cancer colorectal est le troisième cancer le plus
répandu chez l’homme et le deuxième chez la femme, avec environ
1,4 millions de nouveaux cas en 2012. Au niveau mondial, près de 694 000
décès ont été attribués au cancer colorectal en 2012. [1] Rien qu’aux
États-Unis, on estime que 140 250 personnes auront un diagnostic de
cancer du côlon ou du rectum en 2018, et environ 50 000 ne survivront
pas à la maladie. [2] Aux États-Unis, on estime que 10 à 15 % des
patients atteints d’un cancer colorectal présentent une forme porteuse
d’une mutation BRAF, dont le pronostic est particulièrement
défavorable. [3-6] Le risque de décès des patients atteints d’un CCR
porteur d’une mutation BRAFV600E est plus de
deux fois supérieur à celui des personnes n’ayant pas la mutation BRAF.
[7] IL existe plusieurs traitements de référence actuellement approuvés
pour les patients atteints d’un CCR porteur d’une mutation BRAF
et dont la maladie a évolué après une ou deux lignes de traitement
antérieures. Ces traitements permettent d’obtenir un taux de RO compris
entre 4 et 8 %, une mSSP comprise entre 1,8 et 2,5 mois et une mSG de 4
à 6 mois. [8-14] Des résultats publiés dernièrement (avril 2018 ;
juin 2017) concernant des triples associations à base d’inhibiteurs de
BRAF font état d’une mSG d’environ 9 mois. Plus précisément,
l’association de dabrafénib, un inhibiteur de BRAF, de tramétinib, un
inhibiteur de MEK, et de panitumumab, un anticorps monoclonal anti-EGFR,
a permis d’obtenir une mSG de 9,1 mois (n = 91). L’association de
vémurafenib, un inhibiteur de BRAF, de cétuximab et d’irinotécan, une
chimiothérapie, a quant à elle, permis d’obtenir une mSG de 9,6 mois
(n = 49). [8,15] D’après des données historiques prospectives récentes,
la prévalence d’une instabilité micro-satellitaire élevée (MSI-H) dans
les tumeurs de patients atteints d’un CCR métastatique porteur d’une
mutation BRAF était comprise entre 14 % dans un essai récent de
phase 1b/2 (NCT01719380) (Pierre Fabre, données internes) et 18 % dans
un essai randomisé récent de phase 2 du Southwestern Oncology Group
(SWOG). [8]
À propos de BEACON CRC
BEACON CRC est un essai randomisé, en ouvert et international, évaluant
l’efficacité et la tolérance de l’association encorafenib, binimetinib
et cétuximab chez les patients atteints d’un CCR métastatique porteur
d’une mutation BRAF et dont la maladie a progressé après une ou
deux lignes de traitement antérieures. BEACON CRC est le premier et le
seul essai de phase 3 dont l’objectif est d’évaluer une association de
thérapies ciblées anti-BRAF /anti-MEK dans le CCR avancé porteur d’une
mutation BRAF. Trente patients ont été traités dans la « safety
lead-in phase » et ont ainsi reçu la triple association (encorafenib
300 mg par jour, binimetinib 45 mg deux fois par jour et cétuximab selon
le RCP). Sur ces 30 patients, 29 étaient atteints d’un cancer porteur
d’une mutation BRAFV600E. Une MSI-H, résultant
d’anomalies de la réparation des mésappariements, a été identifiée chez
un patient uniquement. Comme cela a déjà été annoncé, la triple
association thérapeutique a été bien tolérée, ce qui a permis le
démarrage de la phase randomisée de l’essai.
La partie randomisée de l’essai BEACON CRC a pour but d’évaluer
l’efficacité de l’encorafenib, conjugué au cétuximab avec ou sans
binimetinib et de comparer cette dernière à celle d’un traitement à base
de cétuximab et d’irinotécan. Environ 615 patients seront randomisés
selon un rapport 1:1:1 pour recevoir soit la triple association, soit la
double association (encorafenib et cétuximab) soit le traitement de
référence (à base d’irinotécan et cétuximab). Le critère d’évaluation
principal de l’essai est la survie globale chez les patients recevant la
triple association thérapeutique comparée à celle des patients du bras
de référence. Les critères d’évaluation secondaires concernent
l’efficacité de la double association comparée à celle du traitement de
référence et l’efficacité de la triple association comparée à celle de
la double association. Les autres critères d’évaluation secondaires sont
la SSP, la RO, la durée de la réponse,la tolérabilité et la tolérance.
Des données de qualité de vie seront également recueillies.. L’essai est
en cours dans plus de 200 centres d’étude situés en Amérique du Nord et
du Sud, en Europe et dans la région Asie-Pacifique. La
périoded’inclusion des patients devrait se terminer en 2018.
À propos de l’encorafenib et du binimetinib
BRAF et MEK sont des protéines kinases majeures de la voie de
signalisation MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Les études montrent que cette voie
régule plusieurs activités cellulaires clés comme la prolifération, la
différenciation, la survie et l’angiogenèse. Une activation inappropriée
des protéines de cette voie a été observée dans de nombreux cancers,
notamment le mélanome et le cancer colorectal. L’encorafenib est une
petite molécule inhibitrice de BRAF et le binimetinib une petite
molécule inhibitrice de MEK à un stade avancé de leur développement.
Tous deux ciblent des enzymes clés présents dans cette voie.
L’encorafenib et le binimetinib font actuellement l’objet d’essais
cliniques chez des patients atteints de cancer avancé, notamment les
essais de phase 3 BEACON CRC et COLUMBUS.
En outre, l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux
(Food and Drug Administration, FDA) examine actuellement les dossiers
d’enregistrement pour soutenir l’utilisation de l’association
encorafenib et binimetinib comme traitement chez les patients atteints
d’un mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAFV600E ou
K. La FDA s’est fixée comme date limite de réponse le 30 juin 2018 pour
les deux dossiers, selon le Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).
L’Agence européenne du médicament (European Medicines Agency, EMA), les
Autorités de Santé Suisses (Swissmedic) et Australiennes (Therapeutic
Goods Administration, TGA) étudient actuellement la demande
d’autorisation de mise sur le marché (AMM) déposée par Pierre Fabre. Par
ailleurs, les Autorités de Santé au Japon (Pharmaceutical and Medical
Devices Agency, PMDA) ont d’ores et déjà accepté la demande
d’autorisation de fabrication et de mise sur le marché déposée par Ono
Pharmaceutical Co, Ltd.
L’encorafenib et le binimetinib en sont toujours au stade de
développement et n’ont encore été approuvés dans aucun pays.
Pierre Fabre détient les droits exclusifs de commercialisation de
l’encorafenib et du binimetinib en Europe, en Asie, en Amérique latine
et en Australie. Le partenaire de développement de Pierre Fabre, Array
BioPharma, détient les droits exclusifs aux États-Unis et au Canada, et
a concédé à Ono Pharmaceutical les droits exclusifs de commercialiser
les deux produits au Japon et en Corée du Sud. L’encorafenib et le
binimetinib en sont toujours au stade de l’expérimentation et n’ont
encore été homologués dans aucun pays.
Références
[1] Global Cancer Facts & Figures 3rd Edition. American Cancer Society.
Consultable à l’adresse : https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/global-cancer-facts-and-figures/global-cancer-facts-and-figures-3rd-edition.pdf.
Consulté en juin 2018.
[2] Cancer Facts & Figures 2018. American Cancer Society. Consultable à
l’adresse : https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2018/cancer-facts-and-figures-2018.pdf.
Consulté en juin 2018.
[3] Saridaki et al., PLoS One. 2013
[4] Loupakis et al., Br J Cancer. 2009
[5] Sorbye H et al., PLoS One. 2015
[6] Vecchione, et al., Cell. 2016
[7] Safaee Ardekani G, Jafarnejad SM, Tan L, et al. The prognostic value
of BRAF mutation in colorectal cancer and melanoma: a systematic review
and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(10):e47054.
[8] Kopetz et al., ASCO 2017
[9] De Roock et al., Lancet Oncol, 2010
[10] Ulivi et al., J Transl Med. 2012
[11] Peeters et al., ASCO 2014
[12] Saridaki et al., PLoS One. 2013
[13] Loupakis et al., Br J Cancer. 2009
[14] Seymour et al., Lancet Oncol, 2013 (annexe complémentaire)
[15] Corcoran et al., Cancer Discovery, 2018
Contacts
Pierre Fabre
Valérie Roucoules
+(33) 1 49 10 83 84
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