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L’étude de phase I a mis en évidence un profil de sécurité et
pharmacocinétique favorable du PXL770 -
La société prépare désormais l’étude de phase IIa de preuve de
concept sur le PXL770 dans la NASH
LYON, France–(BUSINESS WIRE)–Regulatory News:
POXEL
SA (Paris:POXEL) (Euronext – POXEL – FR0012432516), société
biopharmaceutique spécialisée dans le développement de traitements
innovants pour les maladies métaboliques, notamment le diabète de type 2
et la stéatohépatite non alcoolique (NASH), annonce aujourd’hui les
résultats positifs de son étude de phase Ib en deux parties sur le
PXL770, composée d’une étude à doses multiples et croissantes et d’une
étude d’interaction médicamenteuse. Le PXL770 est un activateur direct
de la protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate (AMPK),
candidat médicament premier de sa classe, administré par voie orale, qui
va entrer en étude de phase IIa de preuve de concept pour le traitement
de la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Une augmentation de la
prévalence des maladies hépatiques telles que la NASH est observée et il
n’existe aucun traitement disponible dans ces indications.
« Nous sommes très heureux des résultats de notre étude de phase I
sur le PXL770. Nous pensons que le mécanisme d’action unique du PXL770
pourrait potentiellement traiter les causes sous-jacentes des maladies
caractérisées par une surcharge graisseuse anormale du foie, telles que
la stéatose, l’inflammation et la fibrose du foie, avec des effets
bénéfiques sur les comorbidités, dont celles liées aux maladies
cardiovasculaires, » déclare Thomas Kuhn, Directeur Général de
Poxel. « Nous prévoyons d’initier une étude de phase IIa chez des
patients souffrant de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), une
maladie caractérisée par une accumulation de lipides dans le foie. Nous
envisageons également d’élargir les études de preuve de concept sur le
PXL770 à d’autres maladies métaboliques. »
L’étude à doses multiples et croissantes a été réalisée chez 48 sujets
pour évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) du
PXL770 administré une ou deux fois par jour pendant 10 jours, avec six
groupes de doses comprises entre 60 mg et 500 mg. Dans cette étude,
aucun événement indésirable grave et aucun événement indésirable
entraînant l’arrêt de l’étude pour des sujets n’ont été constatés. Le
PXL770 était bien toléré jusqu’à la dose la plus élevée de 500 mg, sans
atteindre les critères d’arrêt de l’augmentation des doses. Dans cette
étude, un électrocardiogramme (ECG) a été effectué à chaque dose et le
PXL770 n’a été associé à aucun allongement de l’intervalle QT (mesure de
la sécurité cardiaque), ni à aucune modification des autres paramètres
de l’ECG. La PK (Cmax et SSC) du PXL770 était linéaire avec une tendance
à la saturation à la dose testée la plus élevée.
En plus de l’étude avec des doses multiples et croissantes, une étude
sur les interactions médicamenteuses a aussi été réalisée avec la
rosuvastatine, une statine qui est aussi un substrat pour les
transporteurs OATP (polypeptide transportant des anions organiques), et
qui peut provoquer des interactions pharmacocinétiques lors de sa
co-administration avec d’autres médicaments. Dans cette étude, 12 sujets
ont reçu 250 mg de PXL770 et une dose standard de rosuvastatine une fois
par jour. Les résultats ont démontré l’absence d’interaction
pharmacocinétique entre le PXL770 et les substrats des transporteurs
OATP.
Sur la base des résultats positifs de la phase Ib et du profil
d’innocuité et de tolérance favorable démontré dans l’étude de phase Ia
à dose unique croissante, la Société prépare désormais le lancement d’un
programme de phase IIa de preuve de concept. Ce programme sera composé
d’une étude randomisée, en double aveugle versus placebo, et en groupes
parallèles, visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité du PXL770
comparé au placebo chez environ 100 patients atteints de NAFLD avec ou
sans diabète de type 2. Le critère d’évaluation principal de l’étude
sera l’évolution de la teneur en lipides dans le foie en pourcentage
relatif par rapport au niveau de référence, mesurée par IRM avec
séquence en densité de protons (PDFF) après 12 semaines de traitement.
Les critères d’évaluation secondaires exploreront le rôle du PXL770 sur
le métabolisme lipidique et le contrôle de la glycémie. Ce programme de
phase IIa aura également une composante mécanistique qui évaluera
l’effet du PXL770 sur l’inhibition de la lipolyse (libération d’acides
gras libres à partir des triglycérides stockés dans le tissu adipeux) et
de la lipogenèse de novo dans le foie (synthèse de triglycérides à
partir de précurseurs du glucose).
Au deuxième semestre 2018, la préparation de l’étude de phase IIa sur le
PXL770 comprendra le dépôt d’une demande d’IND (New Drug Application)
auprès de la FDA (Food and Drug Administration) aux États-Unis, la
fabrication du médicament et la validation des sites d’études cliniques.
Par l’activation directe de l’AMPK, le PXL770 agit sur une cible
biologique très importante. L’AMPK est le principal régulateur de
l’énergie cellulaire et son activation pourrait potentiellement traiter
de nombreuses maladies métaboliques chroniques, y compris les maladies
qui touchent le foie, telles que la NASH1, qui est une forme
sévère de la NAFLD. Le PXL770 diffère des autres molécules en
développement dans les maladies hépatiques par son mécanisme d’action
qui cible l’activation de l’AMPK, ce qui lui confère le potentiel d’agir
sur les trois pathologies associées au développement de la NASH : la
stéatose hépatique, l’inflammation et la fibrose. Le PXL770 pourrait
traiter les comorbidités de la NASH en ciblant spécifiquement les
facteurs de risque cardiovasculaires, tels que l’hyperglycémie,
l’insulino-résistance, la dyslipidémie, l’inflammation et l’obésité.
Dans l’étude de phase Ia sur le PXL770 avec une seule dose croissante,
l’innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique de six doses de PXL770
ont été évaluées chez 64 hommes sains. Les résultats ont mis en évidence
le profil de sécurité et de tolérance favorable du PXL770, sans qu’aucun
événement indésirable grave ni signal de sécurité ne soit observé.
L’évaluation pharmacocinétique a montré que l’exposition plasmatique au
PXL770 (Cmax et SSC) augmentait de manière proportionnelle à la dose
administrée par voie orale, avec une variabilité inter-individuelle
modérée.
Les résultats présentés lors du Global NASH Congress 2018 en février ont
mis en évidence l’effet bénéfique de l’activation de l’AMPK dans un
modèle murin de NASH provoquée par l’alimentation, et l’action
potentielle du PXL770 sur la stéatose et l’inflammation dans le foie,
ainsi que sur la lipolyse et l’inflammation au niveau du tissu adipeux.
Ces résultats sont disponibles sur le site web de la Société sous «
Publications Scientifiques » ou en cliquant sur le lien suivant :
http://www.poxelpharma.com/en_us/product-pipeline/posters.
À propos de la NASH
La stéato-hépatite non alcoolique (NASH) est une maladie métabolique
dont l’origine est mal connue et qui est en train de devenir une
épidémie mondiale. Elle se caractérise par une accumulation de lipides
dans le foie, provoquant une inflammation et une fibrose. La maladie
peut rester silencieuse pendant longtemps, mais lorsque sa progression
s’accélère, elle peut entraîner des lésions sévères et une cirrhose
hépatique, qui peuvent altérer de manière significative les fonctions
hépatiques, pouvant aller jusqu’à l’insuffisance hépatique ou un cancer
du foie. Les facteurs de risque typiques de la NASH sont l’obésité, des
taux élevés de lipides sanguins (tels que le cholestérol et les
triglycérides), et le diabète. Il n’existe actuellement aucun traitement
disponible.
À propos du PXL770
Le PXL770 est un activeur direct, premier de sa classe, de la protéine
kinase activée par l’adénosine monophosphate (AMPK). L’AMPK a un rôle de
régulateur métabolique ayant une fonction clé sur le métabolisme des
lipides, l’homéostasie du glucose et l’inflammation. De par ce rôle clé,
cibler l’AMPK offre l’opportunité de poursuivre un large éventail
d’indications pour traiter les maladies métaboliques chroniques, y
compris les maladies affectant le foie, comme la stéato-hépatite non
alcoolique (NASH).
À propos de Poxel SA
Poxel s’appuie sur son expertise de développement dans le métabolisme
pour poursuivre l’avancement clinique de son portefeuille de candidats
médicaments concentré sur le traitement des désordres du métabolisme,
dont le diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique (NASH).
Nous avons mené à terme avec succès aux États-Unis, dans l’UE et au
Japon, la phase II de développement de l’Imeglimine, notre produit
phare, premier d’une nouvelle classe de médicaments, qui cible le
dysfonctionnement mitochondrial. En partenariat avec Sumitomo Dainippon
Pharma, nous réalisons actuellement au Japon le programme de phase III
TIMES dans le traitement du diabète de type 2. Notre partenaire Roivant
Sciences prendra en charge le développement de l’Imeglimine et sa
commercialisation aux États-Unis, en Europe et dans d’autres pays non
couverts par le partenariat conclu avec Sumitomo Dainippon Pharma. Notre
deuxième programme, le PXL770, un activateur direct, premier de sa
classe, de la protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate
(AMPK) avance dans son développement clinique avec le lancement d’un
programme de phase IIa de preuve de concept dans le traitement de la
NASH. Le PXL770 pourrait également traiter d’autres maladies
métaboliques chroniques. Poxel entend poursuivre son développement par
une politique proactive de partenariats stratégiques et de développement
de son portefeuille de candidats médicaments. (Euronext : POXEL, www.poxelpharma.com)
1 Source : Smith B. K et al., (2016) Am J Physiol Endocrinol
Metab 311, E730 – E740
Contacts
Poxel
Jonae R. Barnes, +1 617 818 2985
Senior Vice
President, IR and Public Relations
jonae.barnes@poxelpharma.com
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NewCap
Alexia Faure /
Nicolas Merigeau
+33 1 44 71 94 94
poxel@newcap.eu
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Schweitzer ou Stephanie May
+49 89 238 877 34 ou +49 171 185 56 82
may@trophic.eu